Creeaza.com - informatii profesionale despre
Evidentiem nevoile sociale din educatie - Referate profesionale unice


Acasa » familie » medicina
BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN

BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN

BOALA DE REFLUX GASTROESOFAGIAN

1.1.          Definitie, Clasificari

Este o afectiune cronica cu prevalenta mare in randul populatiei adulte, influentand important calitatea vietii, care necesita in multe cazuri terapie de lunga durata si ca urmare, costuri mari din partea sistemelor de sanatate.

Termenul include orice manifestare clinica sau modificare histopatologica aparute ca rezultat al refluxului gastro-esofagian.(1)

Altfel spus, BRGE apare atunci cand refluxul acid depaseste un anume prag considerat normal, astfel incat genereaza simptome, cu sau fara modificari endoscopice. Se spune ca marea majoritate a oamenilor prezinta un anume grad de reflux, dar acesta devine patologic atunci cand se manifesta prin simptome suparatoare sau complicatii.(2)

Aici sunt incadrati pacienti cu pirozis sau alte simptome de reflux, fara evidentierea morfologica a leziunilor de esofagita, pana la pacienti cu ulceratii severe la acest nivel, stricturi sau leziuni metaplazice (sindrom Barrett).

Astfel, sunt doua categorii de pacienti:

- BRGE cu esofagita de reflux, (cele doua nefiind deci sinonime !)

- BRGE endoscopic negativa (implica acei pacienti cu simptome de reflux, dar fara modificari endoscopice evidente) si reprezinta cea mai mare parte a populatiei adulte afectate de aceasta boala.

Exista tendinte noi de clasificare a BRGE in usoara (simptome de reflux intermitente, aparute mai ales dupa abuz alimentar, cu tratament empiric cel mai frecvent, tratati adesea in cabinetele de familie si care de obicei nu au leziuni endoscopice) pana la BRGE severa (simptome suparatoare, greu de controlat cu tratament empiric, sau care recidiveaza frecvent dupa oprirea terapiei, pacienti care sunt de obicei referiti medicului specialist gastroenterolog). (3)

Pentru gradarea esofagitei de reflux au fost propuse mai multe clasificari, dintre care, utilizata mult timp, pe scara larga de clinicieni, a fost Clasificarea Savary - Miller conform careia sunt patru grade de severitate: gradul I eritem, gradul 2 eroziuni liniare neconfluente, gradul III eroziuni circulare confluente, gradul IV stricturi sau alte complicatii, inclusiv esofag Barrett (4)

Actual, pentru clasificare BRGE cu esofagita se foloseste Clasificarea Los Angeles, conform careia pacientii sunt incadrati in functie de severitatea leziunilor, astfel (5)

Grad

Caracteristici

A

una sau mai multe eroziuni ale mucoasei esofagiene ≤ 5 mm, restranse ca intindere intre 2 pliuri de mucoasa

B

una sau mai multe eroziuni ce depasesc 5 mm dar care nu se extind dincolo de 2 pliuri de mucoasa esofagiana

C

eroziuni continui, ce nu depasesc 75% din circmferinta esofagului

D

leziunile erozive depasesc 75% din circumferinta esofagului

            Mai recent, a fost propusa o noua clasificare, (6) asa numitul scor anatomo-fiziologic si functional (scor AFP), functie de prezenta metaplaziei, a ulceratiilor, eroziunilor si a srticturilor esofagiene, dar nu este acceptat in totalitate de clinicieni.

1.2.          Epidemiologie

Se apreciaza ca BRGE este cea mai frecventa afectiune gastrointestinala in populatia Vest-Europeana, implicand 7 - 10% din adulti, dar datorita unei adresabilitati destul de reduse se pare ca boala este subevaluata. (7, 8). Astfel, se apreciaza ca expunerea anormala la sucul gastric acid este prezenta la 20 – 40% din populatie (8), dar negenerand simptome sau complicatii care sa aduca pacientul la medic, acestia nu sunt diagnosticati ca atare. Majoritatea pacientilor au simptome usoare sau moderate.

Prevalenta bolii este in continua crestere, in contrast de exemplu cu patologia peptica ulceroasa. Incidenta a crescut de aproape 10 ori in ultimii 20 de ani (9), si nu poate fi pusa doar pe seama modificarii stilului de viata in ultimele decenii (cresterea consumului de alcool, nicotina, a consum caloric).

Exista o variatie geografica in prevalenta bolii: aceasta este mica in Africa si Asia si mai mare in America de Nord sau Europa. (1)

Pentru a intelege dimensiunile reale ale problemei precizam ca circa 10% din adulti acuza zilnic pirozis (cel mai frecvent simptom al BRGE, dupa cum vom arata ulterior), la peste 40% din populatie acest simptom este prezent cel putin odata pe luna.(10). Numai in Statele Unite, aproximativ 100 milioane de persoane au in mod regulat pirozis.

Se apreciaza ca boala de reflux este mai frecventa la rasa alba (9), iar in ceea ce priveste esofagul Barrett si adenocarcinomul, riscul este si mai ferm demonstrat.

Pentru boala de reflux nu exista diferente semnificative intre cele doua sexe, dar barbatii dezvolta mai frecvent esofagita (2:1 – 3:1) si esofag Barrett (10:1). (1, 8, 9)

Boala poate sa apara la orice varsta, dar prevalenta ei creste dupa 40 de ani.

Este frecventa la gravide (procentul poate atinge 80%).

In ceea ce priveste morbiditatea, inafara de simptomele clasice (pirozis, regurgitatii, disfagie), refluxul acid anormal poate cauza simptome atipice, cum sunt cele respiratorii: tuse, dureri toracice, dispnee, wheezing, si chiar afectare morfologica pulmonara (pneumonii, astm, fibroza pulmonara idiopatica), afectare a corzilor vocale (laringite, cancer) sau otite medii. (11)

In general, se apreciaza ca circa la 50% din pacienti vom gasi esofagita, iar in timp, 8 – 15% vor prezenta esofag Barrett, dintre acestia o parte progresand spre adenocarcinom.

1.3. Etiopatogeneza bolii de reflux

Boala de reflux considerata pana nu demult o maladie acido-peptica clasica, este inteleasa la ora actuala ca o afectiune multifactoriala.

Refluarea continutului gastric spre esofag, in special a celui acid este factorul principal responsabil de producerea leziunilor si a simptomelor, insa anomaliile de motricitate gastrica sau esofagiana, agresivitatea lichidului de reflux, ca si alterarea mecanismelor de aparare ale mucoasei esofagului, contribuie in mare masura la producerea leziunilor sau/si a simptomelor caracteristice sau atipice. (12)

            Astfel, sfincterul esofagian inferior (SEI) trebuie sa aiba dimensiunea si presiunea optima, in boala de reflux constatandu-se episoade de relaxare tranzitorie a acestuia inafara deglutitiei, iar pe de alta parte jonctiunea gastroesofagiana trebuie sa fie situata in abdomen, asa incat, muschiul diafragm sa poata sustine functia SEI actionand ca un sfincter extern. Prezenta herniei hiatale anuleaza acest mecanism sinergic si favorizeaza refluxul.

            Clearance-ul esofagian trebuie sa fie capabil sa neutralizeze cantitatile mici de reflux acid ce ajung in mod fiziologic in esofag, prin doua mecanisme: mecanic (asigurat de peristaltica esofagiana) si chimic (prin compusii salivei).

            Exista de asemenea mecanisme de aparare proprii mucoasei esofagiene, menite sa protejeze structurile subjacente de agresiunea gastrica acida

            Evacuarea stomacului trebuie sa se faca in parametri fiziologici, perturbarea aceseia fiiind capabila sa favorizeze refluxul continutului gastric in esofag.

Un element din ce in ce mai studiat la ora actuala, mai ales in cazurile de boala de reflux rezistente la tratament, este componenta  lichidul de reflux, ce nu contine doar suc gastric acid, dar si continut duodenal (bila sau secretii pancreatice). Desi este stabilit ca acidul este responsabil in cea mai mare parte de generarea simptomelor si a leziunilor caracteristice, in plus, pepsina si acizii biliari au o mare agresivitate asupra mucoasei esofagiene, dar care depinde in mare masura de prezenta pH-ului acid. (13)

Plecand de la ideea variabilitatii individuale a simptomatologiei de reflux, s-a lansat ideea unei sensibilitati esofagiene modificate, insa mecanismele prin care se manifesta acest fenomen nu sunt cunoscute.

Rolul Helicobacter pylori (HP) in etiopatogeneza bolii de reflux este un subiect care incita in ultimul timp multiple controverse in literatura.

Este cunoscut deja ca antiinflamatoarele nonsteroidiene (AINS) agraveaza boala de reflux si esofagita. Alte medicamente (betablocante, nitrati, blocantele canalelor de calciu), dar si produse hormonale (progesteron) pot agrava sau provoca reflux gastroesofagian, in principal prin scaderea presiunii SEI. Abuzul de cafea sau tutun, actioneaza si ele prin acelasi mecanism amintit anterior. Obezitatea este la randul ei un factor de risc, probabil prin cresterea presiunii intraabdominale.

Dupa o succinta prezentare a principalilor factori fiziopatologici implicati in aparitia BRGE, vom expune mai in detaliu mecanismele amintite.

1.     Refluxul gastric acid

2.     Alterarea barierei antireflux – SEI, muschiul diafragm

3.     Mecanisme esofagiene (mecanice, chimice, apararea mucoasei esofagiene)

4.     Sensibilitatea esofagiana

5.     Compozitia lichidului de reflux

6.     Golirea gastrica inadecvata in BRGE

7.     Implicarea Helicobacter pylori in BRGE

8.     AINS si BRGE

1.3.1.     Refluxul gastric acid

Rolul refluxului acid in BRGE a fost studiat intr-o maniera extensiva si este larg acceptat la ora actuala. S-a demonstrat deja ca expunerea prelungita a mucoasei esofagiene la refluatul gastric, cu un pH < 4 va genera simptomatologie si leziuni la acest nivel. Timpul in care mucoasa este expusa la reflux acid se coreleaza cu severitatea leziunilor. (14)

Astfel, pH-ul materialului de reflux este un element esential pentru aparitia simptomelor (pirozis, regurgitatii acide, etc) si a leziunilor mucoase (diverse grade de esofagita). Desi la majoritatea pacientilor cu BRGE nu se constata o crestere a secretiei acide bazale sau stimulate, exista subgrupe de pacienti la care acestea sunt crescute. (15)

Mai multe studii efectuate pe animale au aratat ca acidul nu este per se daunator pentru mucoasa esofagiana, decat in concentratii ridicate. Atunci cand se insoteste insa de mici cantitati de pepsina, devine nociv pentru mucoasa, generand leziuni la nivel macro si microscopic. (16) Acest fapt a fost confirmat de studii clinice, insa ce ni se pare demn de semnalat este ca, la pacientii cu sindrom Zollinger-Ellison, al caror pH gastric favorizeaza activarea pepsinei incidenta esofagitei se apropie de 60%, in pofida faptului ca acesti pacienti au un sfincter esofagian inferior competent, a carui presiune este normala, uneori chiar la valori superioare normalului. (17)

Pe de alta parte, s-a observat ca esofagita de reflux apare extrem de rar la pacienti cu aclorhidrie, cum sunt de exemplu cei cu gastrite atrofice secundare anemiei pernicioase sau la pacientii gastrectomizati.(18)

1.3.2. Alterarea mecanismelor antireflux

Bariera antireflux presupune doua componente: sfincterul esofagian inferior (SEI) si muschiul diafragm cu rol de sfincter extern. In mod clasic se considera ca boala de reflux apare la acei pacienti la care presiunea SEI este scazuta (< 10 mm Hg) si este facilitata de prezenta herniei hiatale. Totusi, sunt studii care arata ca presiunea SEI este destul de variabila la acesti pacienti, si la valori apropiate de cele ale subiectilor sanatosi, existand o tendinta de scadere in grupul celor cu esofagita de reflux. (19) Un alt studiu arata ca in esofagitele severe presiunea in SEI este < 10 mm Hg (20).

Tehnici recente care permit monitorizarea permanenta a presiunii printr-un dispozitiv portabil demonstreaza existenta unor variatii presionale bazale mari diurne si nocturne, cu valori scazute ale acesteia in decubit dorsal si postprandial. In acelasi context s-a demonstrat prezenta unor perioade de relaxarea tranzitorie a SEI, care survin atat la subiectii sanatosi, cu precadere in primele 2 ore postprandial, si frecvent la cei cu BRGE.

Relaxarea tranzitorie a SEI apare independent de deglutitie, nu este insotita de peristaltism esofagian, se asociaza cu o inhibitie diafragmatica si persista o perioada mai lunga (>10sec) decat relaxarea tranzitorie provocata de deglutitie.(1)

In mod fiziologic relaxarea SEI apare print-un mecanism reflex vago-vagal generat de distensia gastrica sau de stimularea unor receptori mecanici de la nivelul faringelui.

De notat este ca, desi la subiectii sanatosi doar 30% din episoadele de relaxare tranzitorie a SEI sunt acompaniate de reflux, la cei cu BRGE acesta se consemneaza la 65% din pacienti.(21) Explicatia acestui fenomen nu este inca foarte clara, dar se pare ca portiunea superioara a stomacului joaca u rol foarte important, astfel incat golirea intarziata a acestuia sau amestecarea inadecvat a alimentelor cu sucul gastric acid va creste probabilitatea aparitiei refluxului cand apare relaxarea tranzitorie a SEI. Pentru a argumenta aceasta s-a demonstrat ca relaxarea postprandiala de la nivel fundic este mult prelungita fata de subiectii normali, fiind asociata cu evacuarea intarziata a portiunii proximale a stomacului.(21, 22)

Un alt studiu arata ca expunerea esofagului la refluatul acid in BRGE este semnificativ corelata cu timpul de golire a stomacului proximal. (23)

            Diafragmul, continand fibre musculare striate, indeplineste functia de sfincter extern actionand sinergic cu SEI. In prezenta herniei hiatale, SEI este impins cranial, ceea ce altereaza profilul presiona al jonctiunii esogastrice. (24).

S-a demonstrat ca prevalenta herniei hiatale (HH) creste cu severitatea leziunilor si este maxima la cei cu esofagita de grad III-IV (25)

S-a observat de asemenea ca marimea HH este mai mare la cei cu esofagita decat la pacientii cu BRGE endoscopic negativa. (26).

Toate aceste obsevatii epidemiologice atrag atentia asupra rolului important jucat de HH in patogebeza bolii de reflux.

Un studiu experimental recent a aratat ca la pacientii cu HH si boala de reflux numarul de episoade de relaxare tranzitorie a SEI este mult mai mare decat la cei fara hernie, sugerand astefl ca, pe langa anularea functiei de sfincter extern a diafragmului, prin acest mecanism augumenteaza in plus refluxul. (27)

            Sunt autori care afirma in plus ca HH joaca un rol important in scaderea clarance-ului esofagian prin favorizarea unui flux retrograd la nivelul jonctiunii esogastrice atunci cand se produce relaxarea SEI dupa deglutitie; se pare ca acest efect este mai pronuntat la aceia cu HH nonreductibila. (28)

1.3.3. Mecanisme esofagiene de aparare

            Prevalenta tulburarilor de motricitate este de la 20% din pacientii fara esofagita, pana la 48% din pacientii cu esofagita severa. (29)

Prin clearance esofagian se intelege timpul in care mucoasa esofagiana ramane la un pH < 4, dupa un episod de reflux acid (1)

Peste 50% din pacientii cu BRGE au frecvent un clearance esofagian intarziat, acesta presupunand doua etape: initail volumul aid este evacuat din esofag prin 1-2 secvente peristaltice (clearance mecanic), pentru ca apoi, cantitatea reziduala de acid sa fie indepartata de saliva inghitita (clearance chimic) (30)

Astfel, un peristaltism esofagian eficace este elementul esential al unui clearance adecvat. Forta de contactie eficace minima pentru a realiza un clearance eficient este de 30 mm Hg, deasupra acestei valori transportul lichidelor prin esofag nefiind influentat de amplitudinea si durata contactiei. Contactiile care apar sub aceasta valoare se numesc contractii ineficiente si determina golirea incompleta a esofagului. Aceste unde definesc peristaltica esofagiana primara, iar afectarea ei este direct proportionala cu severitatea leziunilor esofagiene.

            Un alt eveniment motor perturbat in dinamica BRGE este asa numitul peristaltism secundar, care cuprinde acele unde peristaltice care apar ca urmare a distensiei esofagiene prin continut gazos/lichid (aer, apa): La omul sanatos aceasta are o importanta mai mare in timpul somnului, atunci cand, peristaltica primara stimulata vagal de deglutitie, este diminuata.

Exista studii care au demonstrat ca primul eveniment motor la subiectul normal dupa un episod de reflux este aparitia unor unde peristaltice secundare (40%), pe cand, la cei cu BRGE, acestea apar doar le 18%. Este interesant de notata de asemenea ca, defectul de peristaltica secundara nu se corealeaza neaparat cu cel primar. (24, 25)

Nu s-a reusit inca a se demonsta daca peristaltismul esofagian anormal la un pacient cu BRGE si esofagita este o anomalie primara sau consecinta unei agresiuni acide repetate. Studii mari comparative analizand peristaltica esofagiana si SEI inainte si dupa cicatrizarea leziunilor nu au putut demonstra o ameliorare semnificativa a activitatii contractile dupa tratament.

            Pe de alta parte, mucoasa esofagiana are la randul ei mai multe structuri si functii prin care se protejeaza de agresiunea cida gastrica. Factorii mucosi de aparare sunt divizati astfel

-        pre-epiteliali: compusi ai salivei inghitite, dar si un factor secretat la acest nivel (mucus) cu efect de tampon si care, acoperind mucoasa, impiedica retrodifuzia ionilor H+. Ceilati factori de aparare prepiteliali sunt: bicarbonatul, mucinele, prostaglandinele (E2), factorul e crestere epidermal (EGF). Unii pacienti cu esofagite severe pot avea o alterare importanta a secretiei salivare si a factorilor protectori pre-epiteliali.

-        epiteliali: structuri intercelulare glicoproteice, jonctiuni intercelulare impermeabile. O aciditate intraluminala prea mare poate afecta jonctiunile intercelulare permitand permeabilizarea stucturilor celulare si agravarea leziunilor.

-        post-epiteliali: aportul sangvin adecvat. Cresterea perfuziei vasculare, mediata prin NO si histamina contribuie la apararea epiteliala, furnizand nutrienti si bicarbonat si eliminand ionul H+.

Rezistenta mucosala redusa a pacientilor cu BRGE este explicata de majoritatea publicatiilor prin cresterea permeabilitatii celulare si reducerea secretiei de mucine, aratandu-se ca acestea se amelioreaza semnificativ dupa tratament antisecretor specific, sugerand astfel ca ele apar secundar actiunii acide nocive, si nu sunt evenimente primare in patogeneza BRGE. Sunt necesare insa studii ulterioate pentru a confirma aceasta ipoteza. (31, 32)

1.3.4. Sensibilitatea esofagiana modificata

            Majoritatea episoadelor de reflux nu sunt resimtite de pacient, existand o variabilitate individuala extrem de importanta de percepere a sa, ceea ce sugereaza diferente de sensibilitate esofagiana. In urma cu peste doua decenii se realiza un studiu ce compara subiectii normali cu cei care prezentau boala de reflux, infuzia de acid generand simptome la 15% din componentii lotului martor si la 88% din pacientii cu BRGE (33)

Astfel, inca de atunci se avansa ideea unei sensibilitati modificate in boala de reflux, iar de-a lungul timpului s-au propus mai multe teorii, subiectul generand insa si la ora actuala multe controverse in literatura.

            Exista o categorie de pacienti cu BRGE care, evaluati pH-metric au o expunere normala la acid, dar prezinta o simptomatologie intensa, denumiti pacienti cu esofag acido-sensibil. La extrema cealalta se situaza pacientii cu esofagite severe, stenoze peptice sau sindrom Barrett, care au o sensibilitate esofagiana extrem de scazuta si care dezvolta leziuni severe fara simptome, sau cu simptomatologie usoara.

            Au fost cautati factorii care moduleaza sensibilitatea esofagiana.

In primul rand, este vorba de leziunile mucoase macro si microscopice datorate agresiunii refluatului care expun terminatiile nervoase libere din spatiile intercelulare epiteliale la acid. Atat la cei cu esofagita, cat si la cei cu BRGE endoscopic negativa, apare largirea spatiilor intercelulare, ceea ce genereaza impuls nervos nocioceptiv.

Pentru a argumenta importanta leziunilor epiteliale in modularea hipersensibilitatii esofagiene, s-a realizat un studiu care a demonstrat ameliorarea acesteia dupa tratamentul cu inhibitori de pompa de protoni. (34)

            A fost de asemenea demonstrat ca factorii psihologici joaca un rol important in cadrul acestei sensibilitati modificate. Stresul poate creste intensitatea episoadelor de reflux in lipsa modificarii celorlaltia parametri (obiectivi), iar tehnicile de relaxare il pot diminua. (30)

1.3.5.   Compozitia lichidului de reflux

                Exista multe controverse in literatura la ora actuala despre rolul refluxului non-acid in patgeneza BRGE. Majoritatea studiilor se axeaza in acest sens pe efectele si proprietatile refluxului duodeno-gastro-esofagian, pe rolul acestuia in augumentarea leziunilor esofagiene, in complicarea BRGE si in rezistenta la tratamentul medical.

Prin reflux duodeno-gastro-esofagian se intelege refluarea continutului duodenal in stomac si apoi in esofag, incluzand acizi biliari si secretii pancreatice; acesta apare si la subiectii sanatosi, in particular postprandial sau in timpul noptii.

In trecut a fost numit reflux „alcalin” sau „biliar”, ambii termeni fiind improprii deoarece, pe de o parte refluxul duodenal poate avea un pH neutru sau chiar acid, iar pe de alta parte, contine nu numai acizi biliari, dar si tripsina, lizolecitina sau alti compusi pancreatici.

                Refluxul bilei in esofag s-a dovedit a fi implicat in generarea de simptome (pirozis), in asociere cu refluxul acid, acuzele fiind mai severe decat in cazul refluxului acid izolat. In plus, prezenta refluatului biliar s-a asociat cu prezenta esofagitei. (18)

Se pare ca „toxicitatea” compusilor biliari este variabila, depinzand de concentatia lor si de pH-ul mediului ambiant. Mecanismele propuse pentru a explica aceste leziuni sunt reprezentate de cresterea permeabilitatii mucoasei esofagiene pentru ionii H+ iar la concentratii mari, ruperea jonctiunilor intercelulare. (35, 36)

                Tripsina poate produce leziuni esofagiene la un pH < 7. (37)

Acidul gastric pare a produce singur leziuni nesemnificative, pe cand, in prezenta acizilor biliari sau a pepsinei, leziunile sunt severe.

                Prin dezvoltarea in ultimii ani a tehnicilor de evidentiere si masurare a refluatului duodeno-gastric s-a reusit studierea acestuia, in sensul stabilirii compozitiei si atribuirii unui rol in patogeneza BRGE, insa lucrurile sunt departe de a fi clare. Refluxul non-acid poate fi studiat cu ajutorul scintigrafiei cu Tc 99, al endoscopiei (cu evidentierea refluxului biliar in esofag), testului Bilitec 2000 (un sistem spectrofotometric ce masoara concentratie de bilirubina din esofag independent de pH) si, mai recent prin impedansmetrie esofagiana. Acestea nu sunt teste de rutina si se folosesc la ora actuala doar in cercetare.

                In general concluziile specialistilor tind sa se uniformizeze, in ideea ca refluxul non-acid nu poate genera per se leziuni ale mucoasei esofagiene, dar ca augumenteaza efectele refluxului acid. (18, 38) Cei mai toxici compusi ai aciestuia par a fi acizii biliari conjugati, care actioneaza sinergic cu acidul clorhidric. S-a demonstrat de asemenea ca acizii biliari neconjugati si tripsina la pH neutru pot produce leziuni ale mucoasei esofagiene. Inhibitorii pompei de protoni actioneaza pe ambele verigi (reflux acid / non-acid), fiind la fel de eficient.

1.3.6. Golirea gastrica inadecvata in BRGE

                Aproximativ 50% din pacientii cu BRGE asociaza o golire gastrica inadecvata. Atunci cand aceasta este intarziata poate accentua refluxul postprandial, probabil prin inducerea unor episaode suplimentare de relaxare tranzitorie a SEI.

Relatia dintre golirea gastrica intarziata si severitatea leziunilor esofagiene nu a fost inca demonstrata de p maniera clara. Exista studii care arata o corelatie buna intre viteza de golire a stomacului si severitatea esofagitei. (39)

La pacientii cu BRGE a fost descrisa recent o relaxare postprandiala prelungita a regiunii fundice, ceea ce poate influenta volumul si presiunea corpului gastric in perioada postprandiala, generand reflux.

1.3.7. Implicarea Helicobacter pylori (HP) in BRGE

                In boala de reflux pH-ul materialului de reflux este un determinant esential pentru dezvoltarea simptomelor si a leziunilor mucoase. Consecintele infectiei HP asupra secretiei acide gastrice depinde de profilul si de severitatea gastritei asociate acesteia.

Astfel, intr-o gastrita antrala (asociata e exemplu unui ulcer duodenal), secretia acida gastrica este normala, chiar crescuta. In caz de pangastrita (de exemplu intr-un ulcer gastric), pacientii au de obicei hipoclorhidrie, fiind posibil in acest caz ca gastrita asociata infectiei HP sa genereze cresterea pH-ului gastric (uneori la valori de peste 3-3,5), exercitand astfel un efect protector in ceea ce priveste refluxul acid si leziunile induse de acesta pe mucoasa esofagiana. In aceste conditii, eradicarea HP, restaurand o secretie acida normala, va diminua pH-ul gastric si va recreea conditiile de reflux gastroesofagian. (40, 41)

                Nu s-a demonstrat pana in prezent influentarea intr-o maniera sau alta a mecanismelor motorii ce intervin in BRGE sau a sensibilitatii viscerale ce poate fi modificata in cadrul acesteia.

                Prevalenta infectiei HP este mai mica la pacientii cu BRGE sau esofag Barrett decat la pacientii sanatosi, ceea ce ar argumenta in plus efectul protector al acestei bacterii. (42)

                Eradicarea HP poate induce RGE si esofagita atunci cand sunt intrunite anumite conditii: gastrita fundica severa cu sau fara atrofie, sau hernie gastrica transhiatala. Esofagitele observate dupa eradicare sunt usoare, bine controlate de tratamentul medicamentos. (43)

                Trebuie sa tinem seama de riscul bine documentat al infectiei HP in aparitia adenocarcinomului gastric distal, recent demonstrandu-se ca eradicarea HP permite diminuarea semnificativa a riscului de cancer gastric. Putem, astfelsa nu tinem seama de acest risc si sa nu recomadam eradicarea bacteriei pentru a proteja pacientul de un ipotetic risc de Barrett si consecutiv de cancer esofagian?

1.3.8. Antiinflamatoarele non-steroidiene si BRGE

                In cazul BRGE antiinflamatoarele non-steriodiene pot agrava leziuni pre-existente pe mucoasa, generand leziuni mai severe (ulcere, stenoze). Mai mult, la un bolnav cu esofagita severa, ulcer esofagian sau stenoza peptica trebuie intotdeauna verificat daca acesta nu ia AINS, acestea fiind prohibite in aceasta situatie.

                „Toxicitatea” acestora este crescuta de existenta concomitenta a unor factori ce prelungesc tranzitul lor esofagian si astfel contactul direct cu mucoasan (tulburarile de motilitate esofagiana, stenoze, clinostatismul, priza de medicament administrata cu o cantitate insuficienta de apa). (44)

                AINS sunt recunoscute ca factori de risc pentru BRGE, mai ales daca exista conditii favorizante (obezitate, HH, etc).

                In practica, nu este obligatoriu de contraindicat un tratament cu AINS daca acesta este util pentru afectiunile asociate, dar trebuie acordata o atentie sporita, iar endoscopia va fi indicata fara ezitari daca, la un pacient cu BRGE care ia AINS simptomele se agraveaza sau apar modificari, in particular in caz de disfagie. (45, 46)

1.4.     Diagnosticul anatomopatologic in BRGE

Esofagita de reflux este o afectiune cronica, fiind cea mai frecventa forma de esofagita. Ea se intalneste numai la un subgrup din pacientii cu simptome ale bolii de reflux gastroesofagian, iar diagnosticul se stabileste pe baza examenului endoscopic si al examinarii histologice a biopsiilor de mucoasa esofagiana (se recomanda prelevarea a cel putin doua fragmente biopsice de la nivelul esofagului inferior – 2,5 - 3 cm deasupra jonctiunii gastroesofagiene).

Nu exista un consens in ceea ce priveste indicatia de a preleva biopsii endoscopice in esofagita de reflux. Majoritatea autorilor considera ca biopsiile sunt indicate in esofagita de reflux complicata, in mod deosebit in esofagul Barrett. Pe de alta parte, unii autori recomanda efectuarea de biopsii la pacienti cu simptome ale bolii de reflux si modificari minime endoscopice sau chiar cu boala de reflux endoscopic negativa, situatie in care, in 30% din cazuri sunt prezente, totusi, modificari histologice. Acestea au, insa, o valoare limitata in esofagita de reflux tipica si nu au semnificatie prognostica. In concluzie, prelevarea de biopsii este indicata la pacientii cu esofagita de reflux care prezinta leziuni endoscopice la nivelul esofagului distal constand in eroziuni-ulceratii, stricturi sau mucoasa Barrett (47).

Leziunile histologice ale esofagitei de reflux au fost clasificate de catre Ismail-Beigi (48) in doua stadii: esofagita precoce, non-eroziva si esofagita de reflux eroziva sau ulcerativa.

1.4.1. Esogfagita de reflux non-eroziva

Leziunile histologice din esofagita de reflux non-eroziva sunt urmatoarele:

1.                       hiperplazia zonei bazale (>15%), cu prezenta de mitoze frecvente, nuclei de talie mare si spongioza;

2.                       elongatia papilelor (75%);

3.                       dilatatie marcata a capilarelor si venulelor papilare;

4.                       infiltrarea epiteliului cu celule inflamatorii (limfocite, neutrofile, eozinofile).

Nici una dintre leziunile enumerate mai sus nu reprezinta un criteriu absolut pentru prezenta esofagitei de reflux, dar ele sunt inalt sugestive pentru evocarea si stabilirea acestui diagnostic (49).

Stratul bazal, germinativ, ocupa 10-15% din grosimea epiteliului esofagian. Refluxul acid recurent si iritatia chimica a mucoasei, asociate cu descuamarea accelerata a celulelor epiteliale din straturile superficiale si proliferarea crescuta a celulelor bazale determina hiperplazia zonei bazale si elongatia papilelor. Elongatia papilelor nu reprezinta un element constant, dar are o valoare diagnostica importanta atunci cand se asociaza cu hiperplazia stratului bazal. S-a sugerat ca elongatia papilara (>50%) evidenta pe cel putin doua fragmente biopsice este semnificativa pentru diagnostic. Coloratia PAS este utila in aprecierea acestor modificari, ea accentuand membrana bazala si epiteliul superficial glicogenat.

Deoarece refluxul gastroesofagian este un eveniment fiziologic, modificarile histologice minore trebuie interpretate ca o zona normala a spectrului histologiei esofagiene, in special la nivelul esofagului distal. In fapt, este cunoscut ca simptomatologia refluxului nu se coreleaza cu modificarile histologice ale mucoasei esofagiene. Dupa ce Ismail-Beigi a aratat ca hiperplazia stratului bazal si elongatia papilara reprezinta un indicator histologic al refluxului, Weinstein (50) observa ca aceste modificari sunt prezente la 57% din voluntarii asimptomatici, pe biopsii prelevate din zona distala a esofagului inferior (ultimii 2,5 cm) si la 19% din biopsiile prelevate deasupra acestui nivel.

Distensia celulelor epiteliale cu imagine histologica de celule balonizate este considerata un alt semn de esofagita de reflux, probabil nespecific (51).

Ectazia capilara si venulara papilara reprezinta o modificare histologica precoce, inalt sugestiva dar nespecifica in esofagita de reflux, ea fiind prezenta si in alte forme de esofagita. Se pot observa si hematii extravazate, capilare „intraepiteliale”, aspecte de marginatie si diapedeza granulocitara (52).

Limfocitele - CD3/CD8 pozitive -  si plasmocitele sunt prezente, in numar redus, in mod normal in epiteliul esofagian (zona suprabazala) si in lamina propria, astfel incat prezenta lor nu constituie un element de diagnostic al esofagitei de reflux. Numarul de limfocite apare crescut la pacientii cu boala de reflux gastroesofagian, cele mai multe cu fenotip de tip citotoxic. Alaturi de limfocite creste si numarul de celule Langerhans CD1a si CD6 pozitive (53, 54). Frecvent se observa nuclei celulari intraepiteliali, altii decat nucleii celulelor epiteliale. La coloratie uzuala hematoxilina-eozina acesti nuclei apar de talie mica, au forma variabila („squiggle cells”), fiind deformati in pasajul intre celulele epiteliale. Majoritatea acestor nuclei sunt limfocite intraepiteliale, dar este posibil ca unii sa reprezinte neutrofile sau eozinofile degranulate.

Neutrofilele sunt prezente intraepitelial si/sau subepitelial in 18%-25% din biopsiile esofagiene la pacientii cu simptome sugestive de reflux gastroesofagian. Daca biopsiile includ si lamina propria, neutrofilele sunt prezente pe mai mult de 50% din fragmentele care prezinta hiperplazie de celule bazale. Ele sunt un indicator al severitatii inflamatiei, dar nu sunt specifice pentru esofagita de reflux (55).

Prezenta de eozinofile intraepiteliale sau in lamina propria este inalt sugestiva pentru diagnostic, dar nu se coreleaza cu severitatea afectiunii. Eozinofilele pot fi identificate mai usor folosind coloratia Chromotope 2R, acestea colorandu-se rosu intens, iar epiteliul esofagian albastrui-palid (56).

Studii recente sugereaza ca largirea spatiilor intercelulare dintre celulele scuamoase pot reprezenta un criteriu de diagnostic al esofagitei de reflux. Acest aspect, descris initial electronomicroscopic, poate fi observat si la microscopul optic (57).

Alte studii recente sugereaza ca refluxul gastroesofagian poate determina inflamatia mucoasei gastrice cardiale (cardita). Studii necroptice efectuate pe jonctiunea gastroesofagiana au furnizat rezultate contradictorii: pentru unii autori simpla prezenta a mucoasei gastrice de tip cardial este considerata un semn de reflux gastroesofagian (58), in timp ce alti autori considera ca mucoasa cardiala apare, totusi, ca o structura histologica normala. (59)

1.4.2. Esofagita de reflux eroziva sau ulcerativa

Modificarile histopatologice constau in prezenta tesutului de granulatie, a unei fibroze usoare in lamina propria si a aspectelor regenerative la marginea eroziunii-ulceratiei, care nu trebuie confundate cu leziuni displazice sau cu carcinomul epidermoid. In acest scop, se indica efectuarea de biopsii seriate atunci cand modificarile regenerative sunt prezente, pentru a exclude prezenta unui proces tumoral malign.

In cazurile in care atipiile celulare sunt marcate si sunt prezente cuiburi de celule epiteliale intr-un focar cu inflamatie marcata, diagnosticul definitiv va fi amanat pana cand procesul inflamator se va reduce semnificativ.

Deoarece in esofagita de reflux se pot dezvolta infectii secundare, biopsiile trebuie sa fie examinate cu cea mai mare atentie pentru a identifica prezenta de fungi sau virusuri; coloratiile speciale si imunohistochimia pot fi utile in aceste situatii (49).

Complicatiile esofagitei de reflux includ ulceratia peptica, stenoza peptica si mucoasa Barrett.

1.5. Clinica bolii de reflux

            De la inceput trebuie precizat ca diagnosticului clinic i se atribuie o mare importanta, astfel incat, pe baza simptomelor se poate formula diagnosticul la majoritatea pacientilor cu BRGE (60), formele tipice non-complicate reprezentand circa 90% din cazurile de boala de reflux.

1.5.1. Simptome tipice BRGE

            Cel mai comun simptom, recunoscut ca si cvasi-patognomonic, este pirozis-ul; specificitatea sa fiind de 90%.

Este definit ca o senzatie de arsura/disconfort retroxifoidian, cu traiect ascendent spre regiunea cervicala anterioara (cel mai frecvent), sau poate fi limitat la zona xifoidiana.

            In situatii de crestere a presiunii intraabdominale, sau in decubit dorsal se poate accentua pirozisul, asa cum se intampla in cazul siestei postprandiale, anteflexiei corpului sau daca pacientul poarta haine prea stranse. (61)

Nu este intotdeauna prezent, el poate lipsi chiar in conditiile unei esofagite severe.

            Regurgitatiile acide fac parte din tabloul tipic al bolii de reflux si pot fi intalnite izolat sau asociate cu alte simptome.

Se definesc ca intoarcerea continutului gastric/esofagian in faringe fara efort sau greata si pot fi resimtite ca o senzatie de arsura sau gust metalic in gura.

Pot genera complicatii respiratorii daca refluarea continutului gastric se face si la nivelul arborelui traheo-bronsic.

            Dureri epigastrice spontane/la palpare in regiunea subxifoidiana apar la 20% din pacientii cu BRGE. (60, 61)

Alte simptome ce pot sa survina inconstant in boala de reflux pot fi: eructatii, sughit persistent, greata, fiind necaracteristice acestei afectiuni.

1.5.2. Simptome „de alarma”

            Sunt absente in formele uzuale de boala, in prezenta lor va trebui suspectata o complicatie, fiind necesare investigatii suplimentare cu viza diagnostica.

            Disfagia: senzatia de „greutate” la inghitit, ne obliga sa excludem prezenta unei stenoze peptice, adenocarcinomului esofagian dezvoltat pe un esofag Barrett, sau o eventuala sclerodermie.

Precizam insa ca disfagia poate fi functionala (disfagie non-obstructiva)ce apare in cadrul unor anomalii motorii, de peristaltica esofagiana anormala.

            Odinofagia, durerea retrosternala ce apare la inghitit, indica de obicei prezenta unei esofagite severe, sau a cancerului esofagian.

            Hemoragia digestiva superioara (HDS), rara in BRGE, exteriorizata prin hematemeza sau/si melena, sau sub forma de anemie carentiala, traduce de obicei prezenta unei esofagite severe sau a adenocarcinomului esofagian.

            Alterarea statusului general de asemenea evoca de obicei asocierea neoplasmului de esofag, mai rar o stenoza peptica severa. (1, 60, 61)

1.5.3. Simptome atipice

            Apar destul de frecvent (aproximativ 20% din cazurile de BRGE) si pot creea probleme de diagnostic diferential; se pot intalni urmatoarele semptome, asociate sau nu cu cele tipice de reflux:

            Manifestari respiratorii. Prezenta lor se poate explica prin doua mecanisme: micro-aspirarea de continut gastric in arborele traheobronsic, cu efect iritativ cert, sau prin mecanism reflex vagal bronhoconstrictor. (62)

Asrfel, in cadrul acestora pot sa apara: accese de tuse, cu paroxisme nocturne, insotite sau nu de wheezing sau dispnee, pneumopatii de aspiratie sau chiar aparitia astmului extrinsec cu debut tardiv, fara factori alergici identificati, adeseori acesti bolnavi fiind corticodependenti.

Aproximativ 50% din pacientii cu astm indus de BRGE nu au pirozis, ceea ce poate intarzia diagnosticul.

            Simptome din sfera ORL. Apar de obicei ca urmare a iritarii corzilor vocale, laringelui si faringelui, survenind cel mai frecvent dimineata.

Se pot intalni faringite cronice sau parestezii faringiene, uneori cu constatarea prezentei de eroziuni peptice la examinarea faringelui.

In cadrul bolii de reflux pot sa apara laringite cronice cu disfonie matinala. (61)

De asemenea se pot nota in acest context afectiuni gingivale sau eroziuni dentare.

            Dureri toracice pseudo-anginoase. Boala de reflux este cea mai frecventa cauza de dureri toracice non-cardiace, acestea aparand cu o frecventa mare (aproximativ 50% din bolnavi). (63)

De altfel, relatia BRGE-angor este foarte complexa, in sensul ca, un episod de reflux acid poate precipita o criza de angor la un pacient coronarian, iar pe de alta parte, dureri cu pattern anginos, dar de fapt generate de refluxul acid frecvente in cadrul acestei maladii, se pot calma cu ajutorul nitratilor, iar pacientul va fi incadrat gresit ca si coronarian pana la investigarea completa a perfuziei cardiace.

1.5.4. Forme clinice de BRGE

Exista mai multe clasificari ale bolii de reflux. (1, 60, 61)

In functie de prezenta complicatiilor sunt:

- forme clinice necomplicate (90%) si

- forme complicate (ulcerul esofagian, hemoragia digestiva superioara, stenoza peptica si esofagul Barrett) insumand circa 10% din cazurile de BRGE

In functie de etiologie sunt

            - forme primitive (cele mai frecvente; generate de mecanismele discutate anterior)

            - forme secundare (rare), generate de:

                        - interventii chirurgicale (care distrug SEI): gastrectomie polara superioara

                        - sclerodermie: in acest caz apare o hipotonie permanenta a SEI si afectarea                         difuza a tunicii musculare a esofagului

- sarcina: prin cresterea presiunii intraabdominale si hipotonia SEI in contextul impregnarii progesteronice

- sindromul Sjogren: anomalie in secretia salivara care interfera cu clearance-ul    esofagian crescand astfel riscul aparitiei esofagitei de reflux

- gastropareza diabetica poate predispune la BRGE datorita existentei modificarilor in golirea gastrica

- intubatia nazo-gastrica: datorita decubitului prelungit, diminuarii clearance-ului esofagian si traumatismul direct asupra mucoasei.

1.5.5. Examenul fizic

            In BRGE necomplicata nu apar modificari la examenul fizic care sa argumenteze acest diagnostic.

1.6. Diagnosticul endoscopic al bolii de reflux gastroesofagian

            Desi endoscopia digestiva superioara (EDS) este frecvent efectuata la pacientii cu boala de reflux in scop diagnostic, recomandarile actuale considera aceasta atitudine nerentabila din punct de vedere al raportului cost-eficienta, avand in vedere ca doar aproximativ 50% din pacienti au esofagita, iar 90% din acestia au forme necomplicate de boala, fiind responsivi la terapia cu IPP.

Subliniem inca o data ca o EDS normala nu exclude boala de reflux!

Specificitatea ei pentru BRGE este de 90-95%, dar sensibilitatea, precum s-a aratat este mica.

            Efectuarea EDS este de asemenea utila pentru excluderea unor afectiuni ce se pot exprima clinic asemanator BRGE, asa cum este boala ulceroasa.

            EDS este obligatoriu de efectuat insa, in urmatoarele situatii:

    Varsta > 50 ani

    Simptome de alarma: anemie, HDS, disfagie, odinofagie, etc

    Rezistenta la tratamentul cu IPP

    Recidiva la oprirea tratamentului simptomatic

    Simptome atipice: respiratorii, pulmonare, cardiace

Leziunile ce se pot intalni in BRGE sunt ilustrare in tabelul urmator:

Eritem supra-cardial

- specificitate mica, interpretare subiectiva

Eroziuni superficiale, ulceratii

- pierdere de substanta la nivelul mucoasei esofagiene supracardiale

- biopsiile sunt indicate doar in caz de imunodepresie asociata, pentru a diferentia - - BRGE de o esofagita virala

- clasificari multiple

Cazuri complicate

                

- obligatoriu biopsii multiple

- ulceratii

- stenoze

- esofag Barrett

            La conferinta Nationala Franceza (1999) de consens asupra BRGE s-a stabilit agreerea unei clasificari endoscopice ce cuprinde 3 stadii

-        esofagita non-severa: pierderi de substanta izolate, chiar multiple, dar nu circumferentiale

-        esofagita severa: pierdereri de substanta circumferentiale

-        esofagita complicata: stenoze, ulcere, Barrett (47)

Clinicienii folosesc insa pe scara larga clasificarile Los-Angeles sau Savary-Miller (vezi cap. 1.1.)

            EDS este utila, in plus, pentru diagnosticul leziunilor asociate bolii de reflux: hernia hiatala, ulcerul gastric sau duodenal, etc.

O atitudine prudenta, recomandabila in practica, este efectuarea unei endoscopii la toti pacientii cu factori de risc asociati (tratament anticoagulant, cei care iau AINS pe termen lung, cu afectiuni evolutive asociate).

1.7.Alte explorari paraclinice utile in boala de reflux

Asa cum am aratat anterior, expresia clinica a bolii de reflux (pirozis, regurgitatii acide, etc) este destul de caracteristica pentru a permite diagnosticul, cu o specificitate ce depaseste 90%. (64) La acesti pacienti, indicatia de tratament antisecretor este posibila, fara explorari paraclinice suplimentare, in majoritatea cazurilor.

Daca specificitatea pirozisului, sau a regurgitatiilor acide sunt excelente, sensibilitatea acestora este mediocra, un procent important de pacienti descriind simptome putin evocatoare, iar, in plus, endoscopia poate fi negativa in 30-50% din cazuri. De asemenea exista pacienti care nu raspund la terapia antisecretoare bine condusa. Toate acestea sunt motive care au generat nevoia introducerii unor teste diagnostice suplimentare.

pH metria esofagiana. (21, 60, 61) Se realizeaza cu ajutorul unei sonde introduse pe cale nazala a carei extremitate distala se pozitioneaza la 5 cm deasupra cardiei, cuplata cu un dispozitiv ce permite marcarea „evenimentelor” de catre pacient (de exemplu semnalarea pirozisului). Ansamblul este conectat la un calculator ce analizeaza patru variabile

- numarul de episoade de reflux la pH < 4 (pH-ul esofagian normal este intre 5 – 7)

- numarul de episoade de reflux cu durata > 5 minute

- durata episodului de reflux cel mai lung

- procentul din timpul total examinat petrecut la pH < 4

Actual se recomanda analiza pH metrica pe 24 ore care se realizeaza in conditii de ambulator.

Se realizeaza inafara tratamentului antisecretor (la distanta de 7 zile de ultima priza de IPP)

Indicatii

  1. Lipsa de raspuns la tratamentul antisecretor bine condus
  2. Manifestari atipice, in conditiile unei examen endoscopic normal
  3. Inaintea unui procedeu chirurgical anti-reflux, la un pacient cu indicatie in acest sens, in conditiile unui examen endoscopic normal

Sensibilitatea examenului depinde de timpul de inregistrare, astfel incat, pentru o perioada de analiza de 3 ore (postprandial), sensibilitatea diagnostica este de 75%, iar pentru 24 ore ea depaseste 90% (ceea ce recomada pH metria ca examen de referinta pentru demonstrarea refluxului acid). Sunt studii care afirma o sensibilitate de 96% si o specificitate de 95% ale acestei metode. (60)

Sursele de eroare sunt reprezentate de migrarea sondei in stomac, sau existenta unei hernii hiatale mari care modifica plasarea sondei.

Scintigrafia esofagiana. (18, 61) Se realizeaza prin injectarea intravenoasa a unui marker radioactiv (Tc 99) si captarea de imagini cu ajutorul unei gamma camere timp de 1 ora, cu clisee inregistrate la fiecare 5 minute.

Este indicata pentru demonstrarea refluxului alcalin (care nu se poate evidentia prin pH metrie) la adulti, iar la copiii cu simptome respiratorii poate evidentia aspiratia bronsica. In practica are insa aplicabilitate extrem de redusa pentru ca este o metoda scumpa si iradianta.

Manometria esofagiana. (30, 61) Se realizeaza in scopul detectarii anomaliilor motorii, masurand presiunea de la nivelul SEI si de la nivelul esofagului, cu ajutorul unei sonde introduse pe cale nazala.

Pentru a nu modifica rezultatele inregistrarii este necesara oprirea tratamentului antisecretor, sau a medicatiei ce influenteaza motilitatea gastrointestinala cu 48 ore inaintea efectuarii acestei investigatii.

Indicatii

1.     Preoperator la pacientii cu indicatie chirurgicala pentru cautarea unei eventuale anomalii motorii asociate

2.     Se considera axaminarea de referinta in cazul existentei unor anomalii motorii ce survin postoperator, dupa o interventie antireflux

3.     Se poate indica in cazul suspiciunii de anomalii motorii in conditiile coexistentei: disfagiei, simptomelor atipice, regurgitatiilor non-acide, sau al unui raspuns slab la tratamentul medical bine condus.

Nu exista contraindicatii ale acestei metode diagnostice, dar sonda trebuie introdusa cu prudenta in cazul existentei unui diverticul esofagian.

            Impedansmetria esofagiana.(18, 65) Aceasta metoda a fost recent introdusa in practica, cu ajutorul ei studiindu-se miscarile bolului alimentar in esofag. Este o masura a conductibilitatii electrice a diverselor structuri de la acest nivel. Impedanta va fi scazuta daca un bolus cu inalta conductibilitate electrica, cum este saliva, va traversa esofagul, si va creste daca acesta va fi traversat de un material cu conductibilitate joasa, cum este aerul. Metoda a fost validata fluoroscopic si prin manometrie in sensul detectarii anomaliilor motorii esofagiene, este independenta de pH, permitand detectarea refluxului non-acid, astfel incat, desi la inceput, metoda promite sa fie un bun mijloc de evaluare a acestuia.

Tranzitul baritat esogastro-duodenal. Indicatiile sale in boala de reflux sunt limitate la urmatoarele:

1.     Stenoza peptica ce nu poate fi depasita endoscopic

2.     Eventual, preoperator pentru precizarea unor conditii anatomice (situarea cardiei, descrierea unei hernii hiatale inalte)

Radiografia toracica. Se poate indica pentru a evidentia si descrie mai bine o hernie hiatala asociata bolii de reflux.

1.8. Diagnosticul diferential al bolii de reflux

Diagnosticul diferential clinic se ia in discutie mai ales in caz de simptome atipice, pentru ca cele tipice (pirozis, regurgitatii acide) sunt destul de specifice acestui diagnostic.

            In contextul suspiciunii de BRGE cu manifestari atipice este important de eliminat o etiologie organica (ORL, cardiaca sau respiratorie) care sa explice aceste simptome prin examene complementare. Asfel, este necesar un consult de catre un medic specialist in disciplina respectiva si teste diagnostice suplimentare (radiografie toracica, bronhoscopie, teste functionale respiratorii, electrocardiograma de repaus sau/si de efort, etc).

            Pentru confirmarea bolii de reflux va fie efectuata o endoscopie digestiva superioara, eventual, daca aceasta nu arata modificari, pH metrie. Uneori, tratamentul empiric cu IPP poate sprijini diagnosticul de BRGE.

            Diagnosticul diferential al esofagitei se face in urmatoarele circumstante:

  1. Imunodepresie. Un pacient cu SIDA poate avea esofagita de cauza

-        infectioasa (Candida Albicans, CMV, EBV, mycobacterii, etc)

-        neoplazica: limfoame, sarcom Kaposi

-        medicamentoasa: retrovirale

  1. Caustice
  2. Radioterapie
  3. Medicamente: tetraciclina, AINS: ibuprofen, indometacin, piroxicam, D-penicilamina, etc.

Excluderea acestora se face in primul rand pe criterii clinice. Esofagitele medicamentoase se recunosc in conditii de aport al medicamentelor enumerate, prin faptul ca sunt frecvent insotite de odinofagie, iar endoscopic se observa leziuni difuze care intereseaza mai ales esofagul proximal, spre deosebire de BRGE unde acestea sunt situate adiacent cardiei.

In esofagitele infectioase pacientii asociaza de asemenea odinofagie, iar ulceratiilela EDS sunt difuze si punctiforme. (1)

Diagnosticul diferential al unei stenoze peptice in contextul BRGE se face cu neoplasmul esofagian, cu ajutorul tranzitului baritat si al endoscopiei cu prelevarea obligatorie de biosii multiple.

1.9. Evolutie, Complicatii.

            Boala de reflux este o afectiune benigna in marea majoritate a cazurilor ea evoluand fara complicatii semnificative, gravitatea survenind din posibilitatea dezvoltarii esofagului Barrett si adenocarcinomului. Este de asemenea o afectiune cronica, sub tratament evolutia fiind favorabila, dar la 5 ani de evolutie circa 75% din pacienti sunt simptomatici. (61)

            Circa 20% din pacienti au o boala mai severa, evolutiva, cu tendinta de dezvoltare a esofagului Barrett sau a stricturilor, asa incat vor necesita tratament chirurgical, cu complicatiile aferente acestuia. (66)

            Istoria naturala a acestei maladii este putin cunoscuta la ora actuala; sunt foarte multe studii care au demonstrat o lipsa de corelatie intre durata si severitatea simptomelor cu progresia bolii si gravitatea leziunilor in BRGE.

            Mortalitatea este foarte mica (0.1/100 000), iar incidenta complicatiilor severe a scazut si aceasta foarte mult, probabil prin introducerea tratamentului cu IPP.

Complicatiile cele mai importante ale BRGE sunt: ulceratia esofagiana, stenoza peptica, hemoragia digestiva superioara si aparitia mucoasei Barrett. (8, 60, 67, 68)

Complicatia

Frecventa de aparitie

(% cazuri)

Caracteristici

Ulcer

esofagian

5%

- se defineste ca o pierdere de substanta ce intereseaza musculara

- se poate regasi la nivelul mucoasei esofagiene normale (stadiul IV Savary-Miller) sau al mucoasei metaplazice Barrett

- predispune la randul sau la alte complicatii: stricturi peptice, HDS

Stenoza esofagiana

8-20%

- este secundara unei inflamatii severe cu vindecare fibroasa si scleroza parietala

- diagnosticul este sugerat de aparitia disfagiei

- EDS: aspect de stenoza centrala, regulata, in 1/ 3 inferioara a esofagului ; obligatoriu de prelevat biopsii multiple

- radiologic: stenoza regulata, centrala, fara pierderea lizereului mucos de siguranta

HDS

2%

- foarte rar este importanta, exprimata ca hematemeza sau/si melena, apare in contextul unui ulcer esofagian

- posibil exprimata ca anemie carentiala prin sangerari oculte

Esofag Barrett

8-20%

- reprezinta tranformarea metaplazica a mucoasei esofagiene

- 10-15% din acesti pacienti vor dezvolta adenocarcinom esofagian

- factorii de risc asociati sunt: sexul masculin, consumul de alcool, obezitatea, intinderea leziunilor (> 8 cm), complicatiile asociate (stenoza, ulcer)

- supravegherea sa este endoscopica si histologica

1.10.       Principii, Strategii si Metode Terapeutice in BRGE

1.10.1. Generalitati si Principii de Tratament

Boala de reflux este o afectiune cronica care afecteaza semnificativ calitatea vietii bolnavilor respectivi, cu implicatii socio-economice importante, datorita numarului mare de pacienti interesati.

            Obiectivul principal al tratamentului este, astfel, amendarea rapida si durabila a simptomatologiei. Intre 30-50% din bolnavii cu BRGE au esofagita, asa incat, la acest subgrup de pacienti, obiectivul principal este cicatrizarea leziunilor pentru prevenirea instalarii complicatiilor, dar mai ales a esofagului Barrett, care este o conditie precanceroasa.

            Nu exista un consens de tratament al bolii de reflux, existand controverse din punct de vedere cost-risc-eficacitate, argumente pro si contra pentru diverse strategii de tratament.

Majoritatea autorilor considera insa tratamentul cu IPP „terapia standard”, modulata functie de diverse situatii clinice, dupa cum vom prezenta in continuare. Dupa remisiunea simptomatica si vindecarea leziunilor recaderile sunt frecvente (circa 80% in primele 3 luni), astfel incat adesea este necesar un tratament de lunga durata, continuu sau discontinuu, cu IPP sau inhibitori H2. Chirurgia este o alteranativa la tratamentul medical de lunga durata. Tratamentul endoscopic, recent introdus, pare eficient, insa deocamdata nu se cunosc efectele acestuia pe termen lung versus chirurgie sau tratament medical.

Pacientii cu BRGE cu simptome atipice, ca si cei care nu raspund la terapia medicala corect condusa reprezinta situatii clinice particulare, ce vor fi detaliate in continuare.

1.10.2. Masuri igienodietetice

Fiind o afectiune cronica, in BRGE conditiile igieno-dietetice au locul lor bine stabilit.

Enumeram mai jos cateva din masurile care si-au dovedit eficacitatea de-a lungul timpului: (3, 69)

-        ridicarea patului (corespunzator capului pacientului) cu circa 20 cm

-        evitarea decubitului dorsal in perioada postprandiala

-        renuntarea la hainele prea stramte

-        evitarea meselor abundente

-        scaderea in greutate la obezi

-        masa de seara nu se va lua la o ora prea tarzie

-        evitarea alcoolului (mai ales vin, bere care provoaca hiperaciditate)si a fumatului excesiv

-        evitarea sucurilor de fructe, a celor carbogazoase (induc relaxarea SEI si distensia gastrica) sau de tomate

-        evitarea (daca este posibil) a unor medicamente: blocantele de calciu, teofilina, AINS, etc.

Trebuie mentionat faptul ca, de obicei complianta la aceste metode este destul de slaba.

Toate aceste masuri, insuficient evaluate, (prin studii controlate) nu sunt suficiente pentru a asigura disparitia simptomelor sau vindecarea esofagitei, dar pot fi utile, chiar izolat in cazul in care simptomele sunt usoare.

1.10.3. Tratament medical

Medicamente utilizate

            Cele mai frecvente clase de medicamente utilizate in BRGE sunt blocantele de receptori H2, inhibitorii de pompa de protoni (IPP) si prokineticele. Alte medicamente, cum sunt antiacidele sau sucralfatul au indicatii reduse in boala de reflux.

Inhibitorii H2 reduc eficient secretia acida in perioada nocturna sau in post, dar eficacitatea lor este limitata de aparitia relativ rapida a tahifilaxiei si de ineficienta lor in controlul aciditatii postprandiale. IPP inhiba mult mai eficient aciditatea, actionand pe etapa finala a acesteia si nu doat pe unui din tipurile de receptori implicati, respectiv cei histaminici de la nivelul celulei parietale gastrice. Pentru a avea un efect optim acestia trebuie administrati cu 30 minute inainte de masa.

Antagonistii receptorilor H2. Sunt medicamente care blocheaza competitiv si reversibil histamina la nivelul receptorilor H2 din celula parietala gastrica, blocand astfel secretia acida.

La doza recomandata, asigura cicatrizarea esofagitei in 50% din cazuri , fiind utilizati mai ales in caz de esofagita usoara sau moderata (grad I sau II).

Sunt disponibili si in administrare intravenoasa (iv), fiind folositi in tratamentul complicatiilor, de exemplu in HDS.

Cele mai folosite medicamete din aceasta clasa si proprietatile lor sunt ilustrate in tabelul de mai jos: (1, 60)

Medicament

Ranitidina

(Zantac)

Famotidina

(Famotidina, Quamatel)

Nizatidina

(Axid)

Doza/zi

300 mg

40 mg

300 mg

Contraindicatii

hipersensibilitate cunoscuta

hipersensibilitate cunoscuta

hipersensibilitate cunoscuta

Precautii

- insuficienta renala

- daca apar modificari ale functiei renale in timpul tratamentului se vor ajusta dozele corespunzator sau se va intrerupe administrarea

daca apar modificari ale functiei renale in timpul tratamentului se vor reduce dozele sau se va intrerupe administrarea

daca apar modificari ale functiei renale in timpul tratamentului se vor reduce dozele sau se va intrerupe administrarea

Interactiuni

ketoconazol, diazepam, sulfat de fier, etc

scade concentatia serica a ketokonazolului si itraconazolului

nu sunt

Utilizare in sarcina

in general administrare sigura in sarcina

in general administrare sigura in sarcina

siguranta administrarii in sarcina nu a fost stabilita

            Inhibitorii de pompa de protoni (IPP). Reprezinta la momentul actual medicatia cu cele mai ferme recomandari in boala de reflux. IPP reduc secretia acida gastrica prin inhibitia unui sistem enzimatic (H+- K+-ATP-aza) de la nivelul celulei parietale gastrice.

Sunt indicati mai ales in caz de esofagita severa (grad III-IV) cu cicatrizarea acesteia in 90% din cazuri dupa un tratament de 4-8 saptamani, sau de non-raspuns la medicatia anti H2.(61)

            Principalii reprezentanti ai acestei clase de medicamente si proprietatile lor sunt prezentate in tabelul urmator: (1, 60, 61)

Medicament

Omeprazol

Lansoprazol

Rabeprazol

Esomeprazol

Doza/zi

20-40 mg

15-60 mg

20 mg

20-40 mg

Contraindicatii

hipersensibilitate cunoscuta

hipersensibilitate cunoscuta

hipersensibilitate cunoscuta

hipersensibilitate cunoscuta

Precautii

biodisponibilitatea sa poate creste la varstnici

se recomanda reducerea dozelor in insuficienta hepatica

nu sunt

nu sunt

Interactiuni

- scade concentatia serica a ketokonazolului si itraconazolului

- poate creste toxicitatea warfarinei, digixinei si fenitoinei

- scade concentratia serica a ketokonazolului si itraconazolului

- poate creste eliminarea teofilinei

nu sunt

nu sunt

Utilizare in sarcina

siguranta administrarii in sarcina nu a fost stabilita

siguranta administrarii in sarcina nu a fost stabilita

siguranta administrarii in sarcina nu a fost stabilita

siguranta administrarii in sarcina nu a fost stabilita

Prokineticele. Sunt utilizate in boala de reflux datorita efectului lor de crestere a presiunii in SEI, precum si accelerarii golirii gastrice.

Cel mai folosit exponent al acestei clase, cu un bun raport cost-eficienta, este metoclopramidul, compus ce este in esenta un antiemetic ce blocheaza receptorii dopaminergici centrali, situati la nivelul unei zone trigger chemoreceptoare de la nivelul sistemului nervos central. Doza este de 10 mg de 3 ori/ zi, cu 30 minute inainte de masa; contraindicatiile administrarii metoclopramidului sunt reprezentate de: feocromocitom, sangerare acuta gastrointestinala, obstructii sau perforatii digestive, antecedente de convulsii, hipersensibilitate cunoscuta la medicament. Trebuie administrat cu precautie in cazul coexistentei unor afectiuni psihiatrice sau boala Parkinson. Poate fi administrat in sarcina, dar cu prudenta, cantarind atent balanta risc-beneficiu.

Tratamentul BRGE cu simptome tipice fara esofagita/ esofagita usoara

            Exista in acest caz doua abordari, pentru fiecare strategie terapeutica existand argumente pro si contra:

1. Terapia progresiva „step-up therapy”: consta in indicatia initiala de masuri nonfarmacologice, apoi in caz de esec, inhibitori H2 cu sau fara prokinetic pentru 4-8 saptamani, iar in caz de absenta a ameliorarii simptomatice sau/si lezionale, indicatia de administrare a IPP.

2. Terapia „maximala” sau „step down therapy”: consta in indicarea de la inceput a IPP (fie jumatate din doza de baza, fie doza plina), pentru obtinerea rapida a ameliorarii simptomatice si lezionale, urmata de oprirea terapiei sau reducerea dozelor de IPP / administrarea de anti H2 / eventual doar de prokinetic, pentru controlul la distanta al simptomelor (acesta este de obicei necesar deoarece recaderile sunt citate la 50-90% din pacientii cu esofagita usoara) (70)

            Studiile efectuate pana in prezent nu au reusit sa raspunda inca la intrebarea care din aceste doua strategii este mai buna, insa tendinta actuala este de a recomanda de la inceput tratament cu IPP, subliniind o eficacitate superioara a acestei maniere de tratament, eficienta rapida a IPP avand avantajul reducerii costurilor indirecte, cum sunt zilele de absenta sau perturbarea activitatii profesionale indusa de simptomatologia de reflux. (21, 71)

            Din punt de vedere al eficacitatii, toate IPP au o eficienta similara, existand unele diferente ce provin din proprietati farmacologice diferite ale principalelor medicamente din aceasta clasa. De exemplu esomeprazolul (izomer optic S al omeprazolului) are un clearance metabolic mult mai lent decat al celorlalti IPP, mentinand pentru mai mult timp o concentratie mare de IPP, cu reducerea consecutiva a secretiei acide. Pantoprazolul, pe de alta parte, este de preferat in cazul asocierii unor alte afectiuni, deoarece pentru acest produs nu se cunosc interactiuni medicamentoase.

            In absenta leziunilor endoscopice majoritatea autorilor recomanda utilizarea IPP la jumatate din doza standard (asa numitul „tratament simptomatic”), ceea ce inseamna, practic 10 mg de omeprazol sau 15 mg lansoprazol, 10 mg rabeprazol sau 20 mg pantoprazol. Daca pentru primul compus a fost demonstrata o eficacitate inferioara fata de administrarea dozei pline, pentru celelalte IPP eficacitatea este comparabila cu a dozei standard. (21, 69, 71)

            Antagonistii H2 sunt eficace in tratamentul simptomatic al BRGE si al esofagitei non-severe (stadiul I- II), eficacitatea lor fiind insa inferioara aceleia a IPP.

            Prtokineticele (metoclopramid, domperidon) pot fi utilizate in asociere cu terapia IPP sau anti H2 pentru ameliorarea manifestarilor dispeptice ce pot acompania BRGE, situatie ce apare la circa 40% din bolnavi. (72) Cisapridul, un alt prokinetic, a careri eficacitate a fost dovedita, nu se mai utilizeaza la ora actuala datorita efectelor adverse cardiace, acesta alungind intervalul QT, cu riscul unor aritmii majore, mortale.

Tratamentul BRGE cu esofagita severa

            Severitatea esofagitei conditioneaza rezultatul terapiei atat pe termen lung, cat si pe termen scurt. (73)

            Termenul corespunde unei BRGE asociind esofagita de grad III sau IV (Savary-Miller). In acest caz se indica IPP in doza standard timp de 4-8 saptamani, tratament cu mult mai eficient decat cel cu blocanti H2.

O metaanaliza (21) efectuata pe 7000 pacienti francezi cu boala de reflux a aratat ca, in contextul unei esofagite de grad > 2, viteza de cicatrizare si a ameliorarii simptomatice sunt mult mai mari in cazul utilizarii IPP decat al anti H2 cu sau fara prokinetice. Mai mult, rezultatele a 33 studii randomizate, evaluate de American College of Gastroenterology, incluzand peste 3000 de pacienti, arata ca disparitia simptomelor este de asteptat la 83% din pacienti, iar vindecarea esofagitei la 78% din grupul tratat cu IPP si doar la 60%, respectiv 50% din cei tratati cu blocanti H2. (74)

Sunt studii care afirma insa o rata de vindecare si mai mica (aproximativ 30%) in cazul esofagitelor severe tratate cu anti H2, chiar folosind doze mari (75), astfel incat utilizarea acestora nu este indicata.

In contextul unei esofagite severe este obligatorie efectuarea unei endoscopii de control la sfarsitul tratamentului.

La pacientii care raspund nesatisfacator la terapia standard cu IPP se ia in considerare marirea dozelor.

Deoarece acesti pacienti recad frecvent, mentinerea unei terapii de lunga durata cu IPP este rationala, orice alta abordare terapeutica farmacologica fiind inadecvata in preventia recaderilor sau a aparitiei de complicatii, cum sunt stricturile peptice. (76)

Tratamentul BRGE cu simptome atipice

            Nu se va incepe tratamentul pana nu se vor exclude alte cauze care pot sa explice simptomele respective (patologie ORL, respiratorie sau cardiovasculara).

Aceste forme raspund foarte bine la IPP, (jumatate din doza standard sau doza plina)

Conduita terapeutica dupa succesul tratamentului initial

            Dupa cum am afirmat anterior, bolnavii cu BRGE au un risc de recadere simptomatic si lezional important, astfel incat, terapia „de intretinere” este frecvent si just indicata. Scopurile terapiei de lunga durata sunt controlul simptomelor si mentinerea vindecarii esofagitei. Intr-o metaanaliza ce include peste 1000 pacienti se arata ca ameliorarea simptomatica este inalt predictiva pentru mentinerea vindecarii endoscopice a esofagitei. (77)

Exista mai multe variante de tratament de intretinere

-        tratament continuu

-        tratament intermitent: in caz de recidiva simptomatica, reluarea tratamentului la doza standard pe o perioada de 4-8 saptamani

-        tratament „la nevoie”, la aparitia simptomelor pacientul isi va administra medicatia atata timp cat este simptomatic.

Medicamentele utilizate sunt: IPP (jumatate din doza standard / doza plina), sau chiar blocante H2.

Tipul de tratament de lunga durata va fi stabilit in functie de frecventa recaderilor si de severitatea esofagitei initiale.

Au fost identificati mai multi factori ce influenteaza semnificativ evolutia ulterioara, si astfel indicatia de terapie de mentinere, acestia fiind: varsta pacientului, vechimea si severitatea simptomelor, severitatea esofagitei, persistenta simptomelor dupa cicatrizarea leziunilor, precum si durata tratamentului initial pana la obtinerea remisiunii simptomatice. (21)

La pacientii care au initial esofagita severa, terapia de mentinere cu IPP este ferm indicata, tinand cont de riscul ridicat de recidiva al esofagitei si de evolutie spre stenoza peptica. De obicei se indica tratament continuu cu IPP la doza minima eficace, mai ales la pacientii varstnici sau cu alti factori de risc, amintiti anterior. La tineri, sau cei cu risc operator redus se are in vedere tratamentul chirurgical antireflux.

Se admite la ora actuala ca evolutia spontana a simptomatologiei in BRGE este discontinua, variabila de la o perioada la alta, limitata uneori la cateva zile pe saptamana sau pe luna, astfel incat, tratamentul continuu pare exagerat si costisitor, asa ca se iau in considerare si celelalte variante terapeutice, in contextul absentei factorilor de risc.

Conduita terapeutica in cazul esecului tratamentului initial

            In majoritatea cazurilor efectul IPP asupra simptomelor de reflux este spectaculos, inca din primele zile de tratament.

            Esecul tratamentului cu IPP in boala de reflux se afirma atunci cand acesta nu permite obtinerea unei ameliorari simptomatice satisfacatoare relativ la influentarea calitatii vietii pacientului, sau/si in cazul in care IPP nu asigura vindecarea esofagitei.

            Esecul terapeutic se poate manifesta prin: persistenta simptomelor (pirozis, regurgitatii acide, etc), persistenta manifestarilor extradigestive, sau a leziunilor.

            Mecanismele acestei „rezistente” la terapie pot fi:

-        complianta individuala redusa

-        control insuficient al secretiei acide prin tratamentul initial indicat

-        simptomatologie de reflux asociata unui asa numit „esofag hipersensibil”

Controlul antisecretor insuficient se poate datora variabilitatii individuale de raspuns la IPP, situatie in care, schimbarea cu un alt exponent al acestei clase, se poate dovedi utila.

            O alta explicatie este lipsa de control a hiperaciditatii nocturne, demonstrata de multiple studii prin pH metrie, aratand ca in cursul tratamentului cu IPP (omeprazol 20 mg x 2/zi, sau lansoprazol 30 mg) la peste 70% din bolnavi apar in timpul noptii frecvente episoade de augumentare a secretiei acide („nocturnal acid breaktrough”). Acest inconvenient poate fi prevenit prin asocierea administrarii seara a unei doze de blocant H2, astfel incat dimineata sa se administreze un IPP iar seara un anti H2. Din pacate asocierea nu este recomandata pe termen lung datorita dezvoltarii tahifilaxiei in cazul blocantelor H2. (78)

Se recunoaste insa, ca in peste 50% din cazuri, persistenta pirozis-ului sub IPP nu este acompaniata de persistenta episoadelor de reflux acid. (21) Daca refluxul non-acid in aceste cazuri este sau nu implicat, studiile viitoare o vor demonstra, in acest moment existand rezultate contradictorii in literatura.

            O parte din bolnavii cu BRGE prezinta o anumita hipersensibilitate, mecanism recent studiat si recunoscut. In aceasta situatie, expunerea la acid este relativ normala iar la EDS nu se constata leziuni mucoase, iar pesistenta simptomatologiei este legata de o modificare a sensibilitatii esofagiene, la acesti pacienti, episoadele de reflux fiind cvasiconstant simptomatice. La aceasta categorie de bolnavi este de obicei nevoie de dublarea dozei de IPP, doza standard fiind cel mai frecvent ineficienta. Uneori se recomanda asocierea benzodiazepinelor sau amitriptilinei pentru amendarea hipersensibilitatii viscerale. (21, 79)

            In cazul pacientilor cu simptome atipice, extradigestive, se recomanda doze mari pentru controlul simptomelor, fapt insuficient cunoscut de multi practicieni.

            Circa 60% din pacientii cu dureri toracice de tip anginos, (cu probe cardiace normale, inclusiv coronarografie), dar cu pH metrie diagnostica pentru BRGE prezinta o ameliorare semnificativa la administrarea de IPP. La acesti pacienti a fost propus un test diagnostic care presupune administrarea timp de 7 zile a unei doze triple de IPP, cu o sensibilitate de 78% si o specificitate de 85% (raportat la pH metrie si endoscopie). (80)

            BRGE poate fi incriminat in aproximativ 20% din cazurile de tuse cronica cu radiografie pulmonara normala (21), situatie in care administrarea de IPP in doza dubla este eficienta de o maniera destul de prompta.

            Daca simptomele extradigestive sunt prezente dupa un tratament cu IPP in doze mari (de 2-3 x doza standard), pentru o perioada ce se poate intinde la 12 saptamani, atunci, chiar in contextul unui test terapeutic judicios realizat, relatia lor de cauzalitate cu BRGE este pusa la indoiala.

            Persistenta leziunilor de esofagita dupa 3 luni de tratament cu IPP in doza dubla ne obliga la cautarea unor alte mecanisme fiziopatologice de inducere / mentinere a acestora, respectiv a unor anomalii motorii sau secretorii.

In incheiere trebuie sa precizam ca orice atitudine practica trebuie precedata de o analiza minutioasa ce va include precizarea evolutiei simptomelor si caracterizarea simptomatologiei persistente:

  • aprecierea caracterului postural al simptomelor, sugerand o hipotonie sfincteriana
  • precizarea frecventei si a orarului simptomelor pentru a evalua o eventuala insuficienta terapeutica partiala
  • cautarea unor elemente ce ar sugera o hipersensibilitate viscerala: anxietate, depresie, sau alte semne de hipersensibilitate viscerala: dispepsie motorie, sindrom de intestin iritabil, etc
  • precizarea modalitatilor terapeutice initiale

Este obligatorie in acest caz efectuarea EDS daca aceasta nu a fost initial indicata, eventual a pH metriei pentru a obiectiva refluxul acid daca endoscopia este negativa, mai ales daca simptomele sunt frecvente si invalidante, rezistente la o doza dubla de IPP.

Pentru acesti pacienti, rezistenti la doze mari de IPP, alternativele sunt reprezentate de tratamentul chirurgical si mai nou, de procedee endoscopice anti-reflux.

1.10.4. Tratamentul endoscopic al bolii de reflux

Tratamentul endoscopic al BRGE a intrat in practica gastroenterologica de aproape 5 ani, dar metodele de tratament endoluminal nu sunt validate peste tot in lume.

Scopul terapiei endoscopice este reducerea sau oprirea tratamentului pe termen lung cu IPP si se aplica la pacientii fara esofagita / cu esofagita minima, cu simptomatologie persistenta ce afecteaza semnificativ calitatea vietii acestora.

Incertitudinea majora a acestui tip de tratament ramane eficacitatea pe termen lung.

Contraindicatiile tratamentului endoscopic sunt in general urmatoarele: (81, 82)

  1. asocierea herniei hiatale
  2. prezenta esofagului Barrett
  3. obezitatea

Dezvoltarea acestor tehnici endoscopice antireflux a aparut datorita faptului ca celelalte tipuri de tratament (medical si chirurgical), desi foarte eficiente, au unele dezavantaje ce se vor a fi indepartate. Astfel, tratamentul cu IPP (care poate fi indicat pe o perioada extrem de lunga, uneori toata viata) este foarte costisitor. In SUA a fost estimat un cost de aproximativ 1300 $ / an numai pentru medicatie; se stie in plus faptul ca, la aceasta categorie de bolnavi medicamentele previn doar recurenta simptomelor, nu si vindecarea BRGE, refluxul non acid fiind probabil implicat in intretinerea mecanismelor patogenice. (83)

Pe de alta parte, tratamentul chirurgical, desi foarte eficient in boala de reflux, comporta un risc chirurgical si anestezic deloc neglijabil, fiind intre 0.1 – 1% (84), iar riscul de perforatie sau cel de afectare a ramurii posterioare vagale trebuiesc de asemenea luate in considerare.

            In esenta exista doua abordari endoscopice antireflux: prima consta in creearea unei stricturi controlate, aceasta metoda fiind bazata pe observatia ca pacientii care dezvolta o strictura peptica nu mai au pirozis. (83) A doua abordare presupune realizarea endoscopica a unei fundoplicaturi, metoda ce are la baza un principiu verificat si confirmat de-a lungul timpului.

            Creearea endoscopica a unei stricturi, practic a unei bariere antireflux, poate fi realizata prin mai multe metode: realizarea unei gastroplastii endoluminale practicata cu ajutorul unui dispozitiv ce imita o”masina de cusut” (tehnica Bard), sau folosirea curentului de radiofrecventa pentru creearea unor cicatrici la nivelul jonctiunii esogastrice (metoda Curon’s Stretta), sau injectarea submucoasa a unor materiale ce supradeniveleaza peretele esofagian suprajonctional.

            Tehnica Bard a fost prima metoda endoscopica anti-reflux aprobata in SUA, in rapoartele initiale circa 60% din bolnavi prezentand in primele 6 luni dupa procedura o ameliorare simptomatica semnificativa, obiectivata prin diminuarea necesarului de IPP. (85)

Metoda presupune introducerea dispozitivului („sewing machine”) sub control vizual la nivelul jonctiunii esogastrice, dupa care se aspira, ceea ce duce la atragerea unei bucati de tesut inauntrul acesteia, moment in care se ”coase” portiunea de mucoasa atrasa. Este nevoie de 2-3 aplicatii de acest fel pentru a realiza o bariera anti-reflux competenta.

Recent a fost publicat un studiu multicentric privitor la utilizarea tehnicii Bard in BRGE, confirmand observatiile initiale, monotorizarea pH metrica pe 24 ore indicind rezultate mediocre (eficacitate in jur de 60%). In plus, majoritatea autorilor reclama tehnica dificila si curba lenta de invatare a acesteia, precum si faptul ca ea este inalt operator-dependenta. (86)

            Metoda Curon’s Stretta a fost aprobata aproape simultan cu tehnica anterior prezentata. Ea foloseste un dispozitiv dotat cu niste „carlige” ce se aplica in contact cu peretele esofagian prin intermediul unui balonas, si la nivelul carora se aplica un curent de radiofrecventa inducand arsuri controlate ce se vor vindeca cicatricial generand o bariera antireflux. Rezultatele preliminare au fost similare cu ale tehnicii Bard: la 6 luni circa 67% din pacienti fie au redus doza de IPP semnificativ, fie au incetat sa mai ia tratament antisecretor. (87), iar rezultatele par sa se imbunatateasca la 1 an, cind la aproximativ 80% din pacienti se noteaza o ameliorare semnificativa a simptomatologiei, 30% din bolnavii tratati continuand insa sa ia IPP, dar in doze mai mici (88). Explicatia acestui fenomen consta in dezvoltarea lenta a cicatricilor, dupa o faza rapida imediat post-procedura acestea maturandu-se lent in urmatorii 1-2 ani. (83)

Spre deosebire de tehnica Bard, aceasta metoda este mult mai facila din punct de vedere tehnic si se pare ca dependenta de operator nu este atat de mare.

            Alte metode de tratament endoscopic sunt in curs de evaluare. Astfel, sunt companii ce propun plasarea submucoasa a unor „proteze” de hydrogel (sistemul Gate Keeper), astfel incat prin plasarea a 2-3 proteze de marimi si forma diferite se creeaza o bariera antireflux eficienta. O alta tehnica propusa este injectarea submucoasa a unor materiale (colagen modificat sau alt polimer inert) ce realizeaza un obstacol anatomic la nivelul jonctiunii incompetente. Sunt studii preliminare ce admit eficienta unor astfel de metode in creearea unei bariere anti-reflux eficace. (89, 90)

            In esenta, prin generarea unor stricturi controlate la nivelul jonctiunii se va realiza un control eficient al simptomelor prin metodele expuse, dar riscul general este de a provoca disfagie, la ora actuala nefiind clar cum se va inclina balanta dintre cele doua efecte pe termen lung.

            Recent a fost propusa efectuarea fundoplicaturii pe cale endoscopica, tehnica fiind insa incomplet testata, dar studiile experimentale pe modele animale sunt incurajatoare.

1.10.5. Tratamentul chirurgical al BRGE

            Obiectivele tratamentului BRGE sunt, dupa cum am afirmat anterior: suprimarea simptomelor, cicatrizarea leziunilor mucoase, prevenirea recidivelor si evitarea aparitiei de leziuni cu potential de degenerare maligna, asa cum este esofagul Barrett. Pentru a fi buna, pe langa realizarea scopurilor propuse, o metoda terapeutica trebuie sa aiba un risc vital neglijabil, cu minim de efecte secundare sau de sechele, sa fie durabil si ecomomic. Pentru majoritatea pacientilor cu BRGE aceste calitati sunt intrunite de tratamentul medical, insa, o parte din acestia sunt „dependenti” de IPP, tratament pe care trebuie sa il ia toata viata si care are, in esenta doar viza simptomatica.

Tratamentul chirurgical este patogenic insa comporta insa un risc chirurgical si sechelar care nu poate fi contestat. El consta in restabilirea unei competente cardiale corespunzatoare printr-un procedeu chirurgical anti-reflux si se poate realiza laparoscopic sau prin chirurgie deschisa.

            Exista cateva principii de baza ce trebuiesc respectate (61)

-        readucerea SEI in cavitatea abdominala

-        construirea unei valve anti-reflux

-        fixarea montajului respectiv in abdomen

-        refacerea unghiului Hiss

Indicatiile tratamentului chirurgical sunt urmatoarele: (91, 92)

  1. Pacienti cu risc operator scazut si BRGE cu simptome tipice, invalidante, care nu pot fi controlate corespunzator de tratamentul de intretinere cu IPP
  2. Pacienti cu risc operator scazut si ale caror simptome recidiveaza la oprirea tratamentului antisecretor bine condus
  3. In functie de starea clinica si de preferinta pacientului, la cei care dezvolta complicatii (stenoza, hemoragie)

Bilantul preoperator va include obligatoriu EDS si pH metrie daca prima este normala (fara esofagita) pentru a obiectiva existenta refluxului acid. Se va indica si manometrie in cazul in care pacientul asociaza: simptome atipice, disfagie, raspuns slab la terapia antisecretoare bine condusa, pentru a nu trece cu vederea o anomalie motorie asociata ( ex. acalazie). (1, 21, 61)

Cele mai frecvente proceduri utilizate sunt:

1. Fundoplicatura Nissen (completa). Consta in mobilizarea portiunii inferioare a esofagului, si infasurarea (mansonarea cu 360s) portiunii fundice a stomacului in jurul esofagului; daca se asociaza o hernie hiatala aceasta se va reduce. Operatia va creste astfel tonusul SEI si va restabili eficient bariera antireflux. Este interventia cea mai eficace, dar cu cele mai multe complicatii (disfagie, eructatii dificile, flatulenta, meteorism abdominal, etc). (93)

2. Hemifundoplicatura, sau interventia Toupet. Se realizeaza mansonajul posterior incomplet (270s) al esofagului.

            Interventia anti-reflux se poate practica pe cale laparoscopica sau clasica, autorii francezi o prefera pe aceasta din urma din mai multe motive (agresiune parietala mai mica, aderentele post-operatorii si riscul de reinterventie pe regiunea hiatala sunt mai mici, vizibilitatea mai buna pe care o permite aceasta tehnica). In plus, o metaanaliza ce a inclus aproximativ 100 de bolnavi operati prin ambele tehnici a adus argumente in defavoarea tehnicii laparoscopice, mortalitatea si morbiditatea postoperatorie fiind mai mari in cazul acesteia (0.4% vs 0%, respectiv 13% vs 5.2%) (21, 93)

Rezultatele postoperatorii precoce sunt bune, problemele care se pun ulterior insa sunt recidivele simptomatice sau sechelele functionale (cum este dificultatea de a eructa, asa numitul „gas-bloat syndrome”), dar riscul acestora poate fi scazut printr-o tehnica operatorie buna. Un studiu relizat in Franta remarca pentru o perioada de urmarire postoperatorie de 4 ani, ca aproximativ jumatate din bolnavi prezentau pirozis, care nu a fost obiectivat de EDS sau pH metrie. Acelasi studiu afirma ca 87% din bolnavii operati au fost multumiti / foarte multumiti de tratamentul chirurgical. (94)

Mortalitatea globala se situeaza in jurul valorii de 0.5% iar interventia este eficienta in aproximativ 90% din cazuri pentru tehnica Nissen si usor mai redusa pentru interventia Toupet, care se degradeaza (nesemnificativ) cu trecerea timpului. (61)

Complicatiile postoperatorii includ: (92, 94, 95)

  1. Hernia para-esofagiana: se datoreaza unor vicii de tehnica: disectia musculara a pilierilor diafragmatici lezarea intraoperatorie a altor structuri de vecinatate.
  2. Recidiva refluxului gastroesofagian: datorita malpozitiei valvei realizate care ascensioneaza spre torace si anuleaza mecanismele antireflux. In plus, un montaj Nissen care ascensioneaza intratoracic poate fi periculos provocand hemoragii grave si morti subite la peste 15 ani de la interventie.
  3. Dureri si tulburari de deglutitie sau disfagie persistenta. Se datoreaza tot unor erori de tehnica operatorie, un argument esential pentru diagnostic fiind aparitia imediat dupa interventie, fara perioada libera. In acest caz trebuie reintervenit si se va reface fundoplicatura corect, rezultatele fiind foarte bune.
  4. Tulburari functionale de tip gastropareza. Exista un risc destul de mare in timpul interventiei de lezare a nervului vag (10-20%) ceea ce va genera meteorism, senzatie de plenitudine gastrica, golire gastrica deficitara si acumularea de gaz si lichidm cu imposibilitatea de a eructa.
  5. Diareea postoperatorie. Apare in acelasi context de lezare a nervului vag in timpul fundoplicaturii.

In concluzie,chirurgia nu este tratamentul de referinta in BRGE, acesta ramanand tratamentul medical. El poate fi aplicat unei categorii bine selectionate de bolnavi, care vor trebui informati asupra riscului de recidiva. Mortalitatea nu este nula, chiar daca interventia in sine nu este foarte dificila. Morbiditatea postoperatorie nu este deloc neglijabila, asa incat balanta risc-beneficiu trebuie atent cantarita.


1. Sleisenger M.H; Kahrilas J; Pandolfino JE. Gastroesophageal reflux disease and its complications. In Gastrointestinal and Liver Disease, 7 ed, Saunders 2002, 599-622

2. Monnier P, Ollyo JB, Fentolliet C. Epidemiology and natural history of Reflux Esofagitis. Laparoscopic Surgery 1995, 2: 2-9

3. Tytgat GN. Review article: treatment of mild and severe cases ao GERD. Aliment Pharmacol Ther 2002, 16(4): 73-8

4. Ollyo JB, Lang F, Fontolliet Ch: Savary-Miller's new endoscopic grading of reflux-oesophagitis: A simple, reproductible, logical, complete and useful classification. Gastroenterology 1998, A100

5. Lundell LR, Dent J, Benett JR. Endoscopic assessment of oesofagitis: clinical and functional correlates and further validation of Los Angeles classification. Gut 1999, 45: 172

6. Hubertus Feussner et al. treatment of gastro-oesofageal reflux disease: a european view. digestive Endoscopy 2000, 12: 107-11

6. Petersen H. The prevalence of gastro-oesofageal reflux disease. Scand J Gastroenterol 1995, 30(211): 5-6

7. Dent J. Gastro-oesofageal reflux disease. Digestion 1998, 59: 433-5

8. Spechler SJ: Epidemiology and natural history of gastro-oesophageal reflux disease. Digestion 1992, 51 (1): 24-9

9. Mandel KG, Daggy BP. Review article: alginate-raft formulations in the treatment of heartburn and acid reflux. Aliment Pharmacol and Ther .2000, 14: 669-90

10. Sontag SJ. Review: gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 1993, 7: 293-312

11. Poe RH, Kallay MC. Chronic cough and gastro-oesophageal reflux disease: experience with specific therapy for diagnosis and treatment. Chest 2003, 123(3):679-84

12. Dent J, Brun J, Fendrick AM. An evidence-based approach of reflux disease management. The Genval Workshop Report. Gut 1999, 44 (suppl 2):S1-S16

13. Vaezi MF, Singh S, Richter JE. Role of acid and duodeno-gastric reflux in esophageal mucosal injury: a review of animal and human study. Gastroenterology 1995, 108: 1897-907

14. Vaezi MF, Richter JE. Role of acid and duodeno-gastric reflux in gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 1996, 111: 1192-9

15. Hirschovitz BJ. A critical analysis with appropriate controls of gastric and pepsin secretion in clinical esophagitis. Gastroenterology 1991, 101: 1149-58

16. Zaninotto G, Di Mario F, Constantini M. Oesophagitis and pH of refluxate: an experimental and clinical study. Br J Surg 1992, 79: 161-4

17. Gotley DC, Morgan AP, Ball D. Composition of gastroesophageal refluxate. Gut 1991, 32: 1093-9

18. Katz PO. Review article: the role of non-acid reflux in gastroesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2000, 14: 1539-51

19. Mittal R, Holloway R, Penagini R. Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 1995, 109: 601-10

20. Cadiot G, Bruhat A, Rigaud D. Multivariate analyisis of pathophsyiological factors in reflux oesophagitis. Gut 1997, 40: 167-74

21. Bigard MA. Le reflux gastro-oesophagien. Conceptions actuelles. Pathologie et Science. Ed John Libbey. 2003, 43-50

22. Penangini R, Hebbard G, Horowitz M. Motor function of the proximal stomach and visceral perception in gastro-oesofageal reflux. Gut 1998, 42: 251-7

23. Stacher G, Lenglinger J, Bergmann H. Gastric emptying: a contributory factor in gastro-oesofageal reflux activity. Gut 2000, 47: 661-6

24.Schoeman M, Tippett M, Akkerman L. Mechanism of gastroesophageal reflux in ambulant health human subjects. Gastroenterology 1995, 108: 83-91

25. Schoeman M, Holloway RH. Integrity and characteristics of secondary oesophageal peristaltis in patients with gastroesophageal reflux disease. Gut 1995, 36: 499-504

26. Kahrilas PJ, Lin S, Chen J. The effect of hiatus hernia on gastroesophageal junction pressure. Gut 1999, 44: 476-82

27. Kahrilas PJ, Shi G, Manka M. Increasd frequency of transient lower esophageal sfincter relaxation induced by gastric distension in patients with hiatus hernia. Gastroenterology 2001, 118: 688-95

28. Van Herwaardan MA, Simson M, Smout AJ. Excess gastroesophageal reflux in patients with hiatus hernia is caused by mechanism other then transient lower esophageal sfincter relaxation Gastroenterology 2000, 119: 1439-46

29. Orlando RC. Review article: oesophageal mucosal resistance. Aliment Pharmacol Ther 1998, 12: 191-7

30. Penangini R, Carmagnola S, Cantu P. Review article: gastroesophageal reflux disease – pathophsyological issues of clinical relevance. Aliment Pharmacol Ther 2002, 16 (Suppl 4): 65-71

31.Marcinkiewicz M, Han K, Zbroch T. The potentiale role of the esophageal pre-epithelial barrier components in the maintenance of the integrity of the esophageal mucosa in patients with gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2000, 95: 1652-60

32.Carlsson R, Fandriks L, Jonsson C. Is the esophageal squamous epithelial barrier function impaired in patients with gastroesophageal reflux disease ? Scand J Gastroenterol 1999, 34: 454-8

33. Behar J, Biancani P, Sheahan DJ. Evaluation of esophageal tests in the diagnosis of reflux disease. Gastroenterology 1976, 71: 9-15

34. Fass R, Naliboff B, Higa L. Differential effect of long term esophageal acid exposure in mechanosensitivity and chemosensitivity in humans. Gastroenterology 1998, 115: 1363-73

35. Johnson D, Cattau EL. World Literature Review. GERD, DGER or both in Barrett oesofagus. Am J Gastroenterol 1997, 92: 903-4

36. Champion C, Richter JE, Vaezi MF. Duodenogastroesophageal reflux: relationship with pH and importance in Barrett oesophagus. Gastroenterology 1994, 107: 747-54

37. Stein HJ, Kauer W, Feussner H. Bile acids as components of the duodenogastric refluxate. Hepatogastroenterology 1999, 46: 66-73

38. Vaezi MF, Richter JE. Synergism of acid and duodenogastro-esophageal reflux in complicated Barrett esophagus. Surgery 1995, 117:699-704

39. Zerbib F, SB de Varannes, Ropert A. Proximal gastric tone in gastroesophageal reflux disease. Eur J Gastroenterol and Hepatol. 1999, 11: 511-5

40. El-Serag HB, Sonnenberg A, Jamal M. Corpus gastritis is protective against reflux oesophagitis. Gut 1999, 45: 181-5

41. Lundell L, Miettinen P, Myrvold HE. Lack of effect of acid suppression therapy on gastric atrophy. Nordic GERD Study Group. gastroenterology 1999, 117: 319-26

42. Moayyedi P, Bardhan C, Young L. Helicobacter pylori eradication does not exacerbate reflux simptoms in gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 2001, 121: 1120-6

43. Schwizer W, Thumshirn M, Dent J. Helicobacter pylori and simptomatic relapse of gastroesophageal reflux disease. Lancet 2001, 357: 1738-42

44. Zerbib F. Les oesophagites medicamenteuses. Hepato-Gastro 1998, 5 : 115-20

45. Kim SL, Hunter J, Wo JM. NSAID, aspirin and esophageal structure : are over-the-counter medications harmful to the esophagus ? J Clin Gastroenterol 1999, 29: 32-4

46. Kotzan J, Wade W, Yu H. Assesing NSAID prescription use as a predisposing factor for gastroesophageal reflux disease in a Medicaid population. Pharm Res 2001, 18: 1367-72

47. Confference de consensus. Reflux gastro-oesophagien de l’adulte:diagnostic et traitement. Conclusions et recommendations du jury: texte long. Gastroenterol. Clin Biol. 1999, 23: 56-65

48. Ismail-Beigi F, Horton PF, Pope CE: Histological consequences of gastroesophageal reflux in man. Gastroenterology 1970, 58: 163-74

49. Frierson HF: Histology in the diagnosis of reflux esophagitis. Gastroenterol. Clin. North Am. 1990, 19: 631-44

50. Weinstein WM, Bogoch ER, Bowes KL: The normal human esophageal mucosa: a histological reappraisal. Gastroenterology 1975, 68: 40-44

51. Jessurun J, Yardley JH, Giardiello FM. Intracytoplasmic plasma proteins in distended esophageal squamous cells (balloon cells). Mod. Pathol. 1988, 1: 175-181

52. Geboes K, Desmet V, Van Trappen G. Vascular changes in the esophageal mucosa: an early histologic sign of esophagitis. Gastrointest. Endosc. 1980, 80: 29

53. Geboes K, De Wolf-Peeters C, Rutgeerts. Lymphocytes and Langerhans cells in the human oesophageal epithelium. Virchows Archiv 1983, 401: 45-55

54. Resnick MB, Finkelstein Y, Weissler A. Assessment and fiagnostic utility of the cytotxic T-lymphocyte phenotype using the specific markers granzyme-B and TIA-1 in esophageal mucosal biopsies. Human Pathol. 1999, 30: 397-402

55. Whitehead R: Mucosal biopsy of the gastrointestinal tract. WB Saunders Company Fifth Edition 1997: 6-22

56. Brown LF, Goldman H, Antonioli DA: Intraepithelial eosinophils in endoscopic biopsies of adults with reflux esophagitis. Am. J. Surg. Pathol. 1984, 8: 899

57. Solcia E, Villani L, Trespi E. Altered intercellular glyconojugates and dilated intercellular spaces of esophageal epithelium in reflux disease. Virchows Archiv 2000, 436: 207-16

58. Chandrasoma PT, Der R, Ma Y. Histology of the gastroesophageal jonction. An autopsy study. Am. J. Surg. Pathol. 2000, 24: 402-9

59. Kilgore SP, Ormsby AH, Gramlich TL. The gastric cardia: fact or fiction? Am. J. Gastroenterol. 2000, 95: 921-4

60. Patti M, Diener U, Piero MA. Gastroesophageal reflux disease. eMedicine World Medical Library, 2003

61. Balian A. Reflux gastro-oesophagien de l’adulte. Hepato-Gastroenterologie Medicale. Ed Vernazobres-Grego, 2003, 33-35

62. Harding SM, Richter J, Guzzo M. Asthma and gastroesophageal reflux disease: acid suppressive therapy improves asthma outcome. Am J Med 1996, 100(4): 395-405

63. Richter JE. Extraesophageal presentations of gastroesophageal reflux disease. Semin Gastrointest Dig 1997, 8(2): 75-89

64. Ofman J, Dorn GH, Fennerty M. The clinical and economic impact of competing management strategies forgastro.esophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2002, 16: 261-73

65. Nguyen H, Silny J, Matern S. Multiple intraluminal impedancemetry for recording of upper gastrointestinal motility: current results and further implications. Am J Gastroenterol 1999, 94: 306-17

66. Campos G, Peters J, DeMeester TR. Multivariate analysis of factors predicting outcome after laparoscopic Nissen fundoplication. J Gastrointest Surg 1999, 3(3): 292-300

67. Isolauri J, Luostarinen M, Isolauri E. Natural course of gastroesophageal reflux disease 17-22 year follow up of 60 patients. Am J Gastroenterol 1997, 92: 37

68. Lagergren J, Bergstrom R, Lindgren A. Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma. N Eng J Med 1999, 340: 825

69. Sridhar S, Huang J, O Brien BJ. Clinical economics review: cost-effectiveness of treatment alternatives for gastroesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 1996, 10: 865-703

70. . Jones R, Bytzer P. Review article: acid suppression in the management of gastroesophageal reflux disease – an appraisal of treatment options in primary care. Aliment Pharmacol Ther 2001, 15: 765- 72

71. Vakil N. Review article: cost-effectiveness of diffrent GERD management strategies. Aliment Pharmacol Ther 2002, 16(4): 79-82

72. Heading RC, Baldi F, Holloway R. Prokinetics in the treatment of gastroesophageal reflux disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998, 10: 87-93

73. Carlsson R, Galmiche J, Dent J. Prognostic factors influencing relapse of esophagitis during maintenance therapy with antisecretory drugs: a metaanalysis of long-term omeprazole trials. Aliment Pharmacol Ther 1997, 11: 473-82

74. DeVault KR, Castell DO. The Practice Parameters Comitee of the American College of Gastroenterology. Updated guidelines for the diagnosis and tratment. Am J Gastroenterol 1999, 94: 1434-42

75. Colin-Jones DG. The role and limitations of H2 receptor antagonists in the treatment of gastroesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 1995, 9(1): 9.14

76. Dent J. Management strategies for gastroesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 1997, 11(2): 99-105

77. Lambert R. Review article: current practice and future perspectives in the management of gastroesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 1997, 11: 651-62

78. Fakler W, Ours TM, Vaezi MF. Long-term effect of H2RA therapy on nocturnal gastric acid breaktrough. Gastroenterology 2002, 122: 625-32

79. Fass R, Tougas G. Functional heartburn: the stimulus, the pain, and the brain. Gut 2002, 51: 885-92

80. Schenk B, Kuipers EJ, Klinkenberg-Knol EC. Omeprazole as a diagnostic tool in gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 1997, 92: 1997-2000

81. Chuttani R, Kozarek R, Crithchlow J. A novel endoscopic full-thickness plicator for treatment of GERD: an animal model study. Gastrointest Endosc 2002, 56: 116-22

82. Corley V, Katz P, Wo J. Radiofrequency energy to the gastroesophageal junction for treatment of GERD (the Stretta procedure): a randomised sham-controlled, multi-center clinical trial. Gastrointest Endosc 2002, 55: AB100

83. Roy-Shapira A, Stein HJ, Scwartz D. Review article: Endoluminal methods of treating gastroesophageal reflux disease. Disease of the Esophagus 2002, 15: 132-6

84. Carlson M, Frantzides C. Complications and results of primary minimally invasive antireflux procedures, a review of 10735 reported cases. Am J Coll Surg 2001, 36(9): 595-600

85. Martinez-Serna T, Davis R, Mason R. Endoscopic valvuloplasty for GERD. Gastrointest Endosc 2000, 52(5): 663-70

86. Filipi C, Lehman G, Rothstein R. Transoral, flexible endoscopic suturing for treatment of GERD: multicentre trial. Gastrointest Endosc 2001, 53: 541-5

87. Triadafilopoulos G, DiBaise J, Nostrant T. Radiofrequency energy delivery to the gastroesophageal junction for the treatment of GERD. Gastrointest Endosc 2001, 53: 407-15

88. Triadafilopoulos G, DiBaise J, Nostrant T. The Stretta procedure for the tratment of GERD: 6 and 12 months follow-up of the US open label trial. Gastrointest Endosc 2002, 55: 149-56

89. O’Connor K, Lehman GA. Endoscopic placement of collagen at the lower esophageal sphincter to inhibit gastroesophageal reflux: a pilot study of 10 medically intratable patients. Gastrointest Endosc 1988, 34: 106-12

90. Mason R, Hughes M, Lehman G. Endoscopic augumentation of cardia with a biocompatible injectable polymer (Enteryx) in a porcine model. Surg Endoscopy 2002, 16: 386-91

91. Spechler S, Lee E, Ahnen D. Long term outcome of medical and surgical therapies for gastroesophageal reflux disease. Follow-up of a randomised controlled trial. JAMA 2001, 285: 2331-8

92. Gayet B. Traitment chirurgical du reflux gastro-esophagien: modalities et resultats de la chirurgie celioscopique. Gastroenterol Clin Biol 1999, 23: 145-54

93. Stein H, Feussner H, Siewert R. Antireflux surgery: a current comparison of open and laparoscopic approaches. Hepatogastroenterology 1998, 45: 1328-37

94. Slim K, Bousquet J, Kwiatkowski F. Quality of life before and after laparoscopic fundoplication. Am J Surg 2000, 32: 363-8

95. Terry M, Smith CD, Branum G. Outcomes of laparoscopic fundoplication for gastroesophageal reflux disease and paraesophageal hernia. Surg Endosc 2001, 15: 691-9





Proiecte

vezi toate proiectele
 PROIECT DE TEHNOLOGIE DIDACTICA Matematica-Geometrie CLASA: a VIII-a - Proiectii de puncte, de segmente de dreapta si de drepte pe un plan
 PROIECT DIDACTIC Grupa: mijlocie Expresie grafica si plastica Rochita
 TEHNOLOGIA PRESARII LA RECE - Proiectarea stantei pentru reperu
 Proiect Implementarea SQM in cadrul societatii Ericsson Telecommunication Romania - Managementul Afacerilor prin Proiecte

Lucrari de diploma

vezi toate lucrarile de diploma
 LUCRARE DE DIPLOMA BALNEOFIZIOKINETOTERAPIE SI RECUPERARE - TRATAMENTUL STARII DE RAU ASTMATIC LA COPIL
 Relatiile diplomatice dintre Romania si Austro- Ungaria din a doua jumatate a secolului al XIX-lea
 Proiect de diploma ecologie - calitatea aerului ambiental in regiunea 5 vest
 LUCRARE DE DIPLOMA MANAGEMENT

Lucrari licenta

vezi toate lucrarile de licenta
 LUCRARE DE LICENTA MANAGEMENT CRESTEREA VANZARILOR PRIN METODA IMBUNATATIRII SERVICIILOR CATRE CLIENTI
 CONTABILITATEA FINANCIARA TESTE GRILA LICENTA
 Lucrare de licenta educatie fizica si sport - sistemul de selectie in jocul de handbal pentru copii de 10-11 ani in concordanta cu cerintele handbalul
 Lucrare de licenta - cercetare si analiza financiara asupra deseurilor de ambalaje la sc.ambalaje sa

Lucrari doctorat

vezi toate lucrarile de doctorat
 Doctorat - Modele dinamice de simulare ale accidentelor rutiere produse intre autovehicul si pieton
 Diagnosticul ecografic in unele afectiuni gastroduodenale si hepatobiliare la animalele de companie - TEZA DE DOCTORAT
 LUCRARE DE DOCTORAT ZOOTEHNIE - AMELIORARE - Estimarea valorii economice a caracterelor din obiectivul ameliorarii intr-o linie materna de porcine

Proiecte de atestat

vezi toate proiectele de atestat
 LUCRARE DE ATESTAT - TABLOURI BIDIMENSIONALE
 ATESTAT LA INFORMATICA - Gestionarea unui magazine de confectii
 LUCRARE DE ATESTAT ELECTRONIST - TEHNICA DE CALCUL - Placa de baza
 PROIECT ATESTAT STRUNGAR - Strung frontal


ROLUL ALELELOR HLA-B IN SUSCEPTIBILITATEA GENETICA PENTRU DZ TIP 1 PENTRU POPULATIA DIN ROMANIA
POLIGONUL ARTERIAL WILLIS
CONVERSII SI REINTERVENTII IN COLECISTECTOMIA LAPAROSCOPICA
PATOLOGIA MAMARA BENIGNA
Cardiopatia ischemica (insuficienta coronariana) - tratament sanatos
Cicatrizante pentru rani - tratament sanatos
Blefarospasm - remediu natural
Detectarea micotoxinelor hepatotoxice la pacienti cu ciroza hepatica

Termeni si conditii
Contact
Creeaza si tu

 


.com Copyright © 2014 - Toate drepturile rezervate.
Toate documentele au caracter informativ cu scop educational.