Diagnosticul clinic - prostata - cancer de prostata

DIAGNOSTICUL CLINIC - PROSTATA - CANCER DE PROSTATA

1. Simptome si semne clinice

Clinica cancerului de prostata s-a schimbat foarte mult in ultimii 10-15 ani de cand, ca urmare a programelor de depistare precoce, s-a produs o migrare spre stadii initiale, boala fiind depistata mult mai frecvent cand este inca localizata in interiorul glandei. Barbatii cu cancer de prostata se pot prezenta cu o varietate de simptome care pot fi grupate in trei mari categorii: simptome ale tractului urinar inferior, simptome sugestive pentru invazia locala a tumorii si simptome datorate metastazelor.

1. Simptomele de tract urinar inferior (LUTS = lower urinary tract symptoms) sunt practic aceleasi care se intalnesc si in evolutia hiperplaziei benigne a prostatei (BPH), fiind nespecifice. Ele sunt rezultatul interactiunii complexe dintre doua fenomene patologice: obstructia realizata de tumora prostatica la nivelul uretrei, cu cresterea rezistentei la fluxul urinar in cursul mictiunii si reactia secundara, adaptativa, a vezicii urinare, care trebuie sa genereze o presiune mai mare decat rezistenta uretrala, pentru initierea si mentinerea fluxului de urina. Cancerul de prostata se poate manifesta prin simptome locale, fie in cazurile avansate, cand volumul tumoral este deja mare, fie cand se dezvolta din zona de tranzitie (15-20% din cancere).

Simptomele urinare au fost grupate in:

a.      simptome obstructive sau de golire care pot fi apreciate prin cunoasterea caracterelor mictiunii normale: debut imediat, mictiune continua, forta de proiectie si calibrul jetului urinar normale, durata scurta (10-15 secunde), senzatia de confort postmictional.

b.     simptome iritative sau de umplere care pot fi explicate prin: golirea incompleta a vezicii la fiecare mictiune. Complicatii cum sunt infectiile si litiaza vezicala sau extensia locala a bolii cu invazia trigonului vezical si a nervilor pelvini pot contribui de asemenea la aparitia simptomelor iritative. Simptomele iritative sunt: polakiuria (mictiuni frecvente), nocturia (polakiuria nocturna), mictiunea imperioasa care in extrem poate deveni falsa incontinenta prin imperiozitate.

2. Odata cu invazia locala a tumorii in structurile vecine, apar o serie de simptome care, desi nespecifice, orienteaza diagnosticul catre o etiologie maligna a bolii prostatice:

Hematuria

Disuria

Dureri lombare

Anuria

Incontinenta urinara

Durerea loco-regionala

Impotenta

Hemospermie.

In stadiile avansate local este frecventa invazia limfonodulilor regionali. Invadarea limfonodulilor pelvini (obturatori in primul rand) are, de obicei, expresie simptomatica mai redusa. In cazurile avansate, invazia ganglionilor se poate manifesta prin tumori palpabile in fosa iliaca sau adenopatie inghinala franca, limfedem al membrului inferior, dureri lombare prin obstructie ureterala.

3. Simptomele de boala metastatica pot avea un caracter localizat, la nivelul depozitului secundar sau pot fi manifestari sistemice. Metastazele pulmonare au rar manifestari clinice, sub forma de dispnee de diferite grade sau hemoptizie.

Simptomele sistemice de astenie si somnolenta prin anemie, uremie si efecte toxice nespecifice, scaderea ponderala pana la casexie, hemoragiile interne si externe semnifica un stadiu terminal. Se mai citeaza fibroza retroperitoneala maligna, sindroamele paraneoplazice prin productia ectopica de hormoni si coagularea intravasculara diseminata.

2. Tuseul rectal - examenul clinic de baza in diagnostic

De la dezvoltarea urologiei ca specialitate, diagnosticul cancerului de prostata s-a bazat in primul rand pe capacitatea degetului index al urologului de a detecta induratii sau asimetrie in glanda prostatica. Astfel, tuseul rectal a fost si este, inca, examenul clinic principal in cadrul oricarei proceduri diagnostice pentru bolile de prostata. Desigur, examenul clinic general si un examen clinic local complet sunt obligatorii.

La tuseul rectal clinicianul trebuie sa aprecieze marimea, consistenta, suprafata si forma glandei si sa evalueze prezenta santului median si a limitelor laterale. In urma examinarii trebuie descrisa prezenta, localizarea, configuratia si intinderea eventualelor aspecte patologice cum ar fi nodulii si zonele dure sau neregulate palpate la nivelul prostatei. Descrierea va cuprinde si o apreciere a eventualei extensii extracapsulare a bolii. Pentru o mai buna evidenta constatarile pot fi notate pe o diagrama bidimensionala a prostatei si veziculelor seminale.

In ultimul secol nu au fost, practic, nici un fel de imbunatatiri aduse acestei metode de examinare. Pentru a sustine acest lucru, Denis reproduce descrierea facuta in 1921, de celebrul chirurg francez Marion, a patologiei macroscopice a bolii intracapsulare sau extracapsulare, incluzand invazia limfonodulilor regionali. 'Cancerul de prostata este in general usor de diferentiat de adenomul de prostata. Consistenta masei prostatice este deosebita, mai degraba dura decat elastica, si aproape intotdeauna neregulata. Forma glandei in loc de a fi rotunjita este frecvent neregulata. In sfarsit, in loc de a simti o limita precisa, glanda se continua cu tesuturile inconjuratoare pe marginea externa si superioara. Uneori, masa tumorala este regulata si limitata, dar dura ca lemnul. Acesta este cancerul. Uneori, examinatorul nu palpeaza nici o masa, ci numai un nodul dur, simplu, fara o precisa delimitare fata de tesutul inconjurator. Diagnosticul devine delicat atunci cand avem de-a face cu un cancer precoce care este caracterizat prin numai cativa noduli duri intr-o glanda care are toate aspectele unui adenom de prostata. In acest caz, poate fi vorba despre un adenom de prostata, dar care este foarte suspect, in special daca nodulii nu dispar prin masaj rectal. Diagnosticul in stadiul precoce al bolii este foarte delicat si chiar urologi cu experienta sunt uneori obligati sa fie rezervati asupra diagnosticului pentru anumita perioada de timp'.

Clasic, suspiciunea clinica de cancer al prostatei este, deci, foarte mare cand la tuseul rectal se palpeaza o zona dura, nodulara sau neregulata, cu margini imprecise, dar si alte modificari ale consistentei sau configuratiei glandei pot reprezenta semne de suspiciune. Totusi, Jewett a constatat in urma cu peste 40 de ani ca numai 50% din leziunile palpate si considerate sugestive pentru carcinom s-au dovedit a fi cancere dupa biopsie. In studiile curente valoarea predictiva pozitiva a tuseului rectal (probabilitatea existentei cancerului daca tuseul detecteaza o zona anormala) este apreciata intre 21 si 53% si depinde de gradul de suspiciune pentru cancer si de populatia studiata: pacienti prezentati pentru simptome sau persoane asimptomatice, examinate in cursul unui proces de screening.

Astfel, Brawer a constatat ca valoarea predictiva pozitiva depinde de severitatea modificarilor constatate la tuseul rectal, fiind de 54% in cazul prezentei unei zone foarte dure sau nodulare si de numai 12% in cazul unei asimetrii a glandei.

In al doilea rand, rata de detectie a cancerului de prostata prin tuseu rectal depinde de populatia examinata. Astfel, intr-un studiu efectuat de Cooner, pe un lot de barbati cu simptome urinare, cu varsta intre 50 si 89 ani, tuseul rectal a fost suspect la 32%, iar biopsia a fost pozitiva la 1/3 din ei indiferent de nivelul de PSA. Rezultatele acestui studiu se coreleaza bine cu alte rezultate publicate de Marion, Albarran si Halle si Cooner si colaboratorii care au constatat ca 9%, 14% si respectiv 16% din pacientii cu tulburari mictionale au avut cancer de prostata. In schimb, Catalona si colaboratorii au luat in studiu o populatie de voluntari peste 50 de ani, din care 15% au prezentat tuseu rectal anormal si 1/5 din ei au prezentat cancer diagnosticat prin biopsie sextanta. Cateva studii, recenzate de Bentvelsen si Schröder au confirmat ca rata de detectie a cancerului de prostata prin tuseu rectal la barbatii asimptomatici de peste 50 de ani este intre 0 si 3,2%. Aceasta reprezinta maximul ce poate fi obtinut prin tuseul rectal in descoperirea unei induratii ca expresie a cancerului de prostata in stadiile precoce ale bolii.

Pentru diagnosticul de certitudine este deci necesara confirmarea histopatologica deoarece exista o serie de procese patologice la nivelul prostatei care pot produce modificari macroscopice asemanatoare celor din cancer (diagnostic fals pozitiv): nodulii de hiperplazie benigna, calculii prostatici, prostatitele cronice, inclusiv cea tuberculoasa si cea granulomatoasa, infarctul prostatic, malformatii ale ductelor ejaculatoare sau veziculelor seminale sau chiar reactii inflamatorii dupa biopsia prostatica. Prezenta unei biopsii negative nu exclude, insa, in mod absolut, prezenta cancerului, iar pacientii cu modificari la tuseul rectal trebuie controlati periodic prin tuseu si determinarea PSA, cu repetarea biopsiei, daca este necesar.

Datorita riscului semnificativ de cancer de prostata, biopsia prostatica este recomandata pentru toti barbatii care au modificari la tuseul rectal, indiferent de nivelul PSA, deoarece 25% din barbatii cu cancer au nivelurile de PSA sub 4 ng/ml. Datele obtinute din programele de screening pentru cancerul de prostata, care utilizeaza tuseul rectal si PSA, au aratat ca o proportie semnificativa de tumori (intre 10 si 20 %) sunt depistate exclusiv pe baza constatarilor de la tuseul rectal.

Exista o serie de limite ale tuseului rectal in diagnosticul carcinomului prostatic. In primul rand, intre 23 si 45%, iar dupa altii cel putin 50% din cancerele de prostata nou diagnosticate nu determina modificari macroscopice sesizabile la tuseul rectal, fiind diagnosticate pe baza altor teste diagnostice, cel mai frecvent un nivel crescut de PSA sau un raport scazut PSA liber/PSA total. Frecvent, chiar in prezenta unei induratii palpabile, focarul neoplazic este descoperit in alta zona decat cea suspecta, mai ales daca exista o crestere a PSA. In plus, tuseul rectal este un test care are o variabilitate mare de la un examinator la altul, chiar si atunci cand este efectuat de clinicieni cu experienta sau variabilitate mare de la o examinare la alta (cand este efectuat de aceeasi persoana).

Nu in ultimul rand, s-a constatat ca cea mai mare parte a cancerelor depistate sunt intr-un stadiu patologic avansat cand scade probabilitatea ca tratamentul sa fie eficient.

3. Markerii biologici tumorali

Markerul tumoral reprezinta un indicator de suspiciune a prezentei formatiunii tumorale si numai intr-un context specific, alaturi de alte elemente clinice si paraclinice, poate sa contribuie la stabilirea diagnosticului de tumora maligna, la evaluarea prognosticului, la monitorizarea evolutiei bolii, precum si la controlul tratamentului.

Un numar important de markeri biochimici din ser, urina si lichidul prostatic au fost cercetati pentru a se aprecia valoarea lor clinica in diagnosticul, stadializarea sau monitorizarea tratamentului la pacientii cu cancer de prostata, dar numai doi au rezistat probei timpului, intrand in evaluarea de rutina: fosfataza acida prostatica (PAP) si antigenul prostatic specific (PSA).

3.1. Fosfataza acida prostatica (PAP)

Cresterea fosfatazei acide la pacientii cu cancer de prostata a fost descoperita de Gutman in 1938, reprezentand prima utilizare clinica a vreunui marker seric. Nu este un marker specific tumoral deoarece este produs intr-o multitudine de tesuturi, dar totusi, in prostata se afla in cantitati de circa 1 000 de ori mai mari decat in orice alt organ. Pana la descoperirea PSA, fosfataza acida serica determinata prin metode enzimatice a fost markerul standard pentru cancerul de prostata, valoarea ei fiind insa crescuta numai in stadiile local avansate si metastazate.

Este utilizata doar la monitorizarea bolii si controlul tratamentului la pacientii cu adenocarcinom al prostatei. Valorile raman crescute dupa prostatectomia radicala pentru tumori intracapsulare, deci nu reflecta indepartarea tumorii.

3.2. Antigenul prostatic specific (PSA)

Cercetatorii japonezi au identificat in 1971 o proteina pe care au numit-o gama seminoproteina. Ea a fost apoi purificata si caracterizata de Sensabaugh in 1978. Ulterior, Wang si colaboratorii, cautand un marker pentru cancerul de prostata, au izolat PSA din tesutul prostatic, aratandu-i specificitatea.

Antigenul prostatic specific este o glicoproteina produsa de celulele epiteliale secretorii prostatice si de glandele periuretrale, secretata in lichidul seminal uman in concentratie mare: 0,3-3 mg/ml. Sinteza PSA este puternic influentata de hormonii androgeni, corelindu-se direct cu nivelurile de testosteron. Functional, este o enzima proteolitica din familia serin proteazelor.

Aproape tot PSA din lichidul seminal se gaseste sub forma libera. Numai 70% are activitate enzimatica, fiind format dintr-un lant polipeptidic cu 237 aminoacizi. Restul de 30% este o forma inactiva enzimatic, bicatenara, rezultata din clivajul proteolitic al formei active enzimatic. Pana la 5% din PSA din lichidul seminal formeaza un complex ireversibil cu inhibitorul proteic C (PCI = protein C inhibitor), un inhibitor extracelular de serin proteaze, similar alfa 1 antichimotripsinei. PSA legat este inactiv enzimatic.

In circulatia sistemica si in alte compartimente extracelulare activitatea proteazica a PSA este strict controlata prin mai multe mecanisme:

inhibitorii extracelulari ai serin proteazelor mentin o capacitate inhibitorie crescuta, impiedicand proteoliza necontrolata care ar putea modifica componente importante ale matrixului celular sau extracelular

conversia precursorilor inactivi ai proteazelor (zimogeni) in proteaze active prin proteoliza limitata a unui propeptid

barierele fizice care impiedica iesirea PSA din sistemul ductal prostatic: celulele bazale de la nivelul acinilor, membrana bazala a acinilor, stroma prostatica si membrana bazala a celulelor endoteliale capilare .

Aceste bariere mentin in circulatia generala o concentratie de PSA de pina la 3ng/ml adica de un milion de ori mai mica fata de fluidul prostatic.

PSA activ enzimatic, eliberat in circulatie, este inactivat prin sistemul inhibitor proteazic extracelular care cuprinde antiproteaze cum sunt: alfa 1 antichimotripsina (ACT), alfa 2 macroglobulina (AMG sau MG), inhibitorul proteinei C (PCI), alfa 1 antitripsina (API) si o proteina analoga cu AMG numita pregnancy zone protein". ACT si AMG sunt cei doi inhibitori proteazici serici importanti care leaga PSA si sunt sintetizati in special in hepatocit, concentratia lor fiind cu mult in exces molar fata de concentratia serica a PSA, astfel incat practic toata cantitatea de PSA cu activitate enzimatica va fi rapid inactivata prin legare. Forma moleculara predominanta (60-95%) de PSA in ser este forma legata de ACT, adica complexul PSA-ACT care este imunodetectabil prin testele curente. O mica parte din PSA este legat de AMG, dar complexul PSA-AMG nu este detectabil prin testele uzuale.

Restul de 5-40% este PSA liber, nelegat, care poate fi detectat imunologic prin testele curente. Spre deosebire de PSA liber seminal, nu are activitate enzimatica deoarece ar fi inhibata, prin legare, de excesul de ACT si AMG din ser. Se presupune ca inactivarea enzimatica are loc in celula epiteliala prostatica inainte de eliberarea in ser.

Prin urmare, in ser, PSA total = PSA liber + PSA-ACT.

Clearance-ul PSA complexat din ser se realizeaza probabil la nivelul ficatului, similar altor complexe proteazice, in timp ce clearance-ul PSA liber se face prin filtrare glomerulara. Corespunzator, timpul de injumatatire al PSA complexat, dupa indepartarea intregului tesut prostatic, este de 2-3 zile, iar timpul de injumatatire al PSA liber mult mai scurt, de 2-3 ore.

PSA seric devine detectabil la pubertatate odata cu cresterea LH si testosteronului.

O serie de manevre iatrogene si boli ale prostatei determina cresteri ale PSA seric ca urmare a modificarilor arhitecturii prostatice normale cu distrugerea integritatii barierelor fiziologice ceea ce permite difuziunea enzimei in stroma si circulatia generala.

Tuseul rectal, ecografia transrectala, cateterismul uretral si cistoscopia flexibila sau rigida nu determina cresteri ale PSA seric semnificative clinic sau statistic. Stamey a observat cresteri semnificative ale PSA dupa masajul prostatic folosind o metoda pentru determinarea PSA care detecteaza predominant PSA liber. Si alti autori au aratat ca masajul prostatei determina o crestere a PSA liber in timp ce PSA total nu este influentat. Se recomanda totusi ca determinarea PSA seric total sa se faca inaintea sau la 48 de ore dupa efectuarea acestor manevre neinvazive.

Manevre invazive ca punctia prostatei sau rezectia transuretrala a prostatei (TUR-P) determina cresteri importante peste valoarea normala, motiv pentru care se recomanda recoltarea PSA seric inaintea sau la 6 saptamani dupa efectuarea lor

Unii autori au constatat o crestere semnificativa a PSA la o ora dupa ejaculare, valoarea revenind la normal dupa un interval variabil de timp de pana la 48 de ore.

Patologia prostatica reprezinta factorul cel mai important care modifica nivelurile serice ale PSA. Numeroase afectiuni ale prostatei (cancerul de prostata, hiperplazia benigna, prostatita acuta, ischemia si sau infarctul prostatic) pot determina cresterea nivelului seric de PSA, insa nu toti barbatii cu boli prostatice au PSA crescut. Prostatita acuta determina cresteri importante ale valorii PSA care revin la normal dupa cel putin 6 saptamani. Valorile crescute ale PSA seric nu sunt, deci, specifice cancerului de prostata si mai mult decat atat, pot exista pacienti cu cancer de prostata la care PSA este normal

Tratamentul specific efectuat pentru hiperplazia benigna sau cancerul de prostata poate determina o scadere a nivelului de PSA in ser, atat prin scaderea numarului celulelor epiteliale prostatice care sintetizeaza proteina, cat si prin scaderea cantitatii de PSA produse de fiecare celula. Astfel, indepartarea chirurgicala de tesut prostatic (prostatectomie radicala, TUR, adenomectomie deschisa), radioterapia, tratamentul de supresie hormonala prin orhidectomie sau analogi de LH-RH sau tratamentul cu finasteride (Proscar) pot determina reduceri ale nivelului de PSA in ser. Finasteride (Proscar) este un inhibitor de 5-alfa-reductaza folosit in tratamentul hiperplaziei benigne care scade nivelul PSA seric la 50% dupa 12 luni de tratament, astfel incat orice pacient care incepe un asemenea tratament necesita dozarea initiala a PSA seric. Daca in cursul tratamentului cu Proscar valoarea PSA nu scade cu 50% sau creste, pacientul este suspect de a avea un cancer de prostata ocult. Se considera ca valoarea revine la normal la 6 luni de la terminarea tratamentului.

Cele mai raspandite metode de dozare pentru PSA seric folosesc tehnici imunologice. Cea mai utilizat test este Tandem-R dezvoltat de Hibritech Inc. (San Diego, CA) care este o metoda imunoradiometrica ce utilizeaza anticorpi monoclonali. Valorile normale sunt cuprinse intre 0 si 4 ng/ml, iar valorile patologice sunt > 10 ng/ml. Valorile intre 4 si 10 ng/ml sunt considerate in zona "gri" sau "de alarma". Au fost elaborate o multime de alte teste care sunt comparabile ca sensibilitate si specificitate in evaluarea barbatilor cu boli prostatice. Evaluarea longitudinala a unui pacient individual necesita, insa, folosirea unui acelasi test, valorile nefiind interschimbabile.

Antigenul prostatic specific a revolutionat toate aspectele diagnostice si terapeutice in cancerul de prostata. Initial multi clinicieni au fost sceptici datorita proportiei foarte mari de barbati peste 50 de ani, cu hiperplazie benigna, ceea ce ar fi impiedicat, cel putin teoretic, utilizarea testului in descoperirea precoce sau screeningul cancerului datorita lipsei de specificitate. Ulterior, o multime de studii incepand cu cele efectuate de Cooner (1990), Catalona (1991) si Brawer (1992) au demonstrat utilitatea PSA in identificarea barbatilor cu risc de cancer prostatic.

Dintre testele de depistare precoce, determinarea PSA seric reprezinta testul cu cea mai mare valoare predictiva pozitiva pentru cancerul de prostata [Carter in Campell]. In urma practicarii biopsiei prostatice un procent mai mare de barbati sunt diagnosticati cu cancer daca PSA seric este crescut, decat daca pacientul are modificari sugestive la tuseul rectal sau la ecografia transrectala. De asemenea, determinarea PSA are avantajul obiectivitatii testului comparativ cu tuseul rectal si examenul ecografic.

Dozarea PSA, nu numai ca a determinat cresterea numarului de cancere depistate, dar, ceea ce este mai important, a avut ca efect si cresterea numarului de cancere localizate si, totusi, semnificative prin volumul si gradul de diferentiere.

Riscul de cancer prostatic este direct proportional cu nivelul PSA. Riscul aproximativ de cancer la biopsie este de 1/50 la barbatii cu PSA seric < 4 ng/ml, 1/4 pana la 1/3, la barbatii cu PSA intre 4 si 10 ng/ml si de 1/2 pana la 2/3 pentru PSA > 10 ng/ml.

Desi are cea mai mare valoare predictiva pozitiva, utilizarea PSA fara tuseul rectal nu este recomandata, deoarece 25% din barbatii cu cancer de prostata au PSA < 4ng/ml.

PSA creste valoarea predictiva pozitiva a tuseului rectal pentru cancer. Cand sunt folosite impreuna in screening, cele doua teste au ca rezultat descoperirea unei proportii de cancere mai mare decat cu oricare din ele utilizate separat. Cea mai eficienta metoda pentru depistarea precoce a cancerului de prostata este utilizarea combinata a tuseului rectal si PSA pentru aprecierea riscului de cancer prostatic.

Desi utilizat pe scara larga pentru detectia precoce a cancerului de prostata, PSA are totusi o specificitate mica, din studiile efectuate reiesind ca 70-80% din biopsiile practicate sunt negative. PSA nu este, deci, un marker ideal deoarece valoarea sa in ser mai depinde, asa cum am amintit, si de alte afectiuni ale prostatei care ii pot determina cresterea. Datorita prevalentei mari a hiperplaziei benigne de prostata, volumul tesutului hiperplazic contribuie la cresterea PSA in ser la majoritatea barbatilor in varsta. In plus, la barbatii cu carcinom de prostata, in afara de volumul tumoral care este determinantul major al nivelului seric de PSA, un element important este si gradul de diferentiere. Cancerele mai putin diferentiate produc mai putin PSA pe volum de tesut tumoral decat cele bine diferentiate.

Mai mult, Catalona apreciaza ca majoritatea barbatilor (peste 80%) cu cresteri ale PSA seric au nivelurile serice usor crescute, cuprinse intre 4 si 10 ng/ml.

Pentru a imbunatati capacitatea PSA de a distinge intre hiperplazia benigna si cancer, deci pentru a creste valoarea predictiva a PSA pentru cancer, mai ales in cazul unor valori intre 4 si 10 ng/ml, au fost testate urmatoarele metode:

calcularea unor indicatori derivati de la PSA cum ar fi densitatea PSA si velocitatea PSA

raportarea nivelului PSA la valori de referinta specifice varstei

determinarea formelor moleculare ale PSA seric: PSA liber si PSA legat.

Densitatea PSA (PSAD) reprezinta un indicator, obtinut prin raportarea nivelului PSA seric la volumul prostatei, introdus de Benson, cu scopul amintit mai sus de a creste specificitatea testului PSA. Volumul prostatei este calculat prin urmatoarea formula:

V = D1 x D2 x D3 x 0,52

unde D1, D2 si D3 sunt cele trei diametre ale prostatei (transversal, cranio-caudal si antero-posterior) care sunt masurate cel mai precis prin ecografie transrectala.

O valoarea a PSAD > 0,15 a fost propusa pentru a recomanda efectuarea biopsiei prostatice la barbatii cu niveluri ale PSA intre 4 si 10 ng/ml si fara suspiciune de cancer la tuseul rectal sau ecografia transrectala. Desi mai multe studii, incepand cu cele efectuate de Benson, au aratat o reducere semnificativa a numarului de biopsii negative in conditiile unei reduceri mult mai mici in procentul de cancere depistate, se apreciaza ca cea mai mare parte a clinicienilor nu utilizeaza indicatorul PSAD in depistarea cancerului de prostata datorita lipsei de reproductibilitate a rezultatelor.

Variatia sau velocitatea PSA (PSAV) cuantifica viteza de crestere a PSA seric in timp, rata de crestere in timp fiind mai mare la pacientii cu cancer. Carter si colaboratorii au introdus acest indicator in urma determinarii PSA in probe de ser stocate prin congelare, recoltate cu multi ani inaintea stabilirii diagnosticului unei afectiuni prostatice (cancer sau nu), in cadrul unui studiu al procesului de imbatranire - Baltimore Longitudinal Aging Study. Acestia au aratat ca o rata a cresterii PSA > 0,75 ng/ml pe an indica prezenta cancerului de prostata, iar barbatii cu cancer au o rata de crestere semnificativ mai mare decat cei fara cancer, la un moment in care nivelul PSA este inca in limite normale (cu 5 ani inainte de diagnostic). Ulterior, Carter a demonstrat ca indicatorul este util in depistarea cancerului daca sunt folosite pentru calcularea lui un minim de trei determinari succesive de PSA intr-un interval de 2 ani, folosind formula:

PSAV = [(PSA ₂ - PSA ₁)/ t₁ + (PSA ₃ - PSA ₂)/ t₂] x ½

unde t₁ si t₂ sunt intervalele de timp in ani.

Majoritatea clinicienilor nu folosesc nici acest indicator in stabilirea deciziei de biopsie prostatica, cu exceptia acelor cazuri in care se constata o crestere importanta a valorilor PSA fara o explicatie corespunzatoare.

Se stie ca PSA este produs de celulele epiteliale din acinii si ductele prostatei. Pe masura inaintarii in varsta, volumul glandei creste prin hiperplazie benigna, deci se sintetizeaza o cantitate mai mare de PSA. Din acest motiv barbatii in varsta prezinta niveluri ceva mai mari ale PSA seric decat barbatii mai tineri.

Pentru a cerceta acest aspect, Oesterling si colab. au examinat distributia valorilor PSA seric la un lot mare de barbati cu varste cuprinse intre 40 si 79 de ani, fara cancer de prostata si au aratat ca limita superioara a normalului pentru concentratia PSA seric creste cu varsta, de la 2,5 ng/ml pentru un barbat de 45 de ani pana la 6,5 ng/ml pentru un barbat de 75 de ani. Au fost stabilite intervale de referinta ale PSA specifice varstei prin recomandarea urmatoarele valori ale PSA seric ca limite superioare ale normalului:

2,5 ng/ml - 40-49 ani

3,5 ng/ml - 50-59 ani

4,5 ng/ml - 60-69 ani

6,5 ng/ml - 70-79 ani

Oesterling si colab. au stabilit de asemenea ca 30% din variatia concentratiei serice de PSA este determinata de volumul prostatei si inca 5% de varsta, fapt confirmat de o crestere moderata a PSAD cu varsta (in cazul dependentei numai de volumul prostatic, nu ar exista corelatie intre PSAD si varsta). Prin urmare, si alti factori decat volumul prostatei pot contribui in oarecare masura la cresterea concentratiei serice de PSA cu varsta: fenomene clinice sau subclinice de prostatita, mici episoade de ischemie sau infarct prostatic, prezenta de cancer de prostata miscroscopic nedetectat clinic, o deteriorare cu varsta a barierelor fiziologice care tin PSA in sistemul ductal. Influenta lor este insa mica in comparatie cu modificarile volumului prostatic.

Din studiile intreprinse, a rezultat ca intervalele de referinta specifice varstei cresc numarul de cancere de prostata potential curabile depistate la barbatii tineri (sensibilitate crescuta) si scad numarul biopsiilor prostatice efectuate la barbatii varstnici (specificitate crescuta). Alte studii nu au confirmat avantajul folosirii unor intervale de referinta specifice varstei, fata de limita de 4 ng/ml pentru concentratia serica de PSA, valoare care pare la ora actuala un prag eficient pentru depistarea celor mai multe cancere in conditiile reducerii la minim a biopsiilor inutile, la barbatii intre 50 si 70 de ani.

Cercetarile lui Stenman si Christensson au aratat ca proportia de PSA legat cu ACT este mai mare la pacientii cu cancer de prostata fata de pacientii cu HBP.

Un raport crescut PSA legat / PSA total sau un raport scazut PSA liber / PSA total creste capacitatea de a distinge pacientii cu cancer de cei fara, in comparatie cu PSA total. In intervalul 4-10 ng/ml, Catalona si colab. au descoperit ca procentul de PSA liber are o valoare predictiva independenta, pentru prezenta sau absenta cancerului, superioara celor rezultate din alti indicatori clinici cum ar fi: varsta, PSA total, tuseul rectal sau marimea prostatei.

In afara de problemele legate de dozare, nu exista un consens cu privire la valoarea limita a raportului pentru diferentierea HBP de cancer. Pentru barbatii de peste 50 de ani cu tuseu rectal normal si PSA total de 4-10 ng/ml au fost facute urmatoarele estimari al probabilitatii de cancer utilizand procentul de PSA liber:

PSA liber > 26% 24-26% 20-24% 15-20% 11-15% 10-11% < 10%

Probabilitatea 10% 15% 23% 34% 46% 58% 70%

De asemenea, a fost stabilit un algoritm pentru diagnosticul cancerului de prostata la pacientii cu tuseu rectal normal, algoritm care utilizeaza procentul de PSA liber:

PSA liber < 3 ng/ml teste repetate anual,

PSA liber 3-4 ng/ml biopsie cand PSA liber < 19%

PSA liber 4-10 ng/ml biopsie cand PSA liber < 24%

PSA liber > 10 ng/ml biopsie la toti pacientii

Recent a fost pus la punct un test PSA specific - Bayer Immuno 1 cPSA - destinat sa determine PSA legat cu ACT si cu AT, dar nu si PSA legat cu AMG. Testul utilizeaza un anticorp monoclonal specific care nu leaga PSA liber, acesta fiind eliminat prin actiunea unor anticorpi specifici anti PSA liber, nemarcati. O serie de studii initiale intreprinse de Allard si de Brawer cu acest test au aratat o crestere a sensibilitatii clinice pentru cancer, odata cu cresterea stadiului bolii si respectiv o specificitate mai mare fata de PSAt si comparabila cu cea a raportului PSA liber / PSA total.

Determinarea PSAc are o serie de avantaje fata de dozarea PSAt si a raportului PSA liber/PSA total:

PSAc este forma predominanta in serul barbatilor cu cancer de prostata

PSAc este mai stabil in ser decat PSA liber

se evita problemele legate de lipsa de echimolaritate deoarece nu este masurat PSA liber

este mai avantajos din punct de vedere economic, fiind necesara o singura determinare fata de doua necesare pentru calcularea raportului PSA liber/PSAt.

La a 2-a Consfatuire Internationala asupra Cancerului de Prostata (Paris 1999), comitetul care a revazut problemele legate de analiza calitatii si standardizarea metodelor de laborator a facut recomandarea de inlocuire a determinarii PSA total cu determinarea PSA legat in screeningul si monitorizarea cancerului de prostata

3.3. Alti markeri detectabili in ser

Antigenul de membrana specific prostatic (PSMA) este o glicoproteina membranara identificata in epiteliul prostatic normal si patologic.

Factorul de crestere insulin-like1 (IGF1) - introducerea unor parametri rezultati prin combinarea IGF1 cu PSA ar imbunatati eficienta PSA, iar calcularea raportului IGF1/PSA ar fi un test promitator in depistarea precoce.

Kalikreina glandulara umana 2 (hK2) - nivelurile serice sunt foarte mici la femei si la barbati dupa prostatectomie radicala. Nivelurile sunt semnificativ mai mari la barbatii cu HBP fata de cei tineri, si semnificativ mai mari la cei cu cancer de prostata localizat fata de cei care au HBP Kwiatkowski a determinat hK2 in serul unor barbati cu valori ale PSA total intre 4 si 10 ng/ml si a constatat ca raportul hK2/PSA liber a avut o specificitate mai mare pentru cancerul de prostata, fara scaderea sensibilitatii, in comparatie cu PSA total sau raportul PSA liber/PSA total.

4. Ecografia transrectala

Prostata poate fi examinata ecografic in mai multe moduri: transabdominal, in cadrul unei examinari a aparatului urinar sau a unei explorari abdominale generale, transperineal, transuretral sau endouretral si transrectal sau endorectal. Primele doua nu necesita aparatura speciala, dar imaginile obtinute contin informatii diagnostice reduse. Ecografia endouretrala este o metoda invaziva care nu s-a impus in explorarea prostatei. Ecografia transrectala necesita, de asemenea, transductori speciali, dar a devenit cea mai utilizata metoda deoarece este bine tolerata si permite obtinerea unor imagini excelente ale prostatei prin peretele rectal. Explorarea a fost introdusa de Takahashi si Ouchi in 1964, iar Watanabe si colab. au dezvoltat calitativ tehnica in 1967.

Desi este utilizata si in explorarea unor cazuri de hiperplazie benigna a prostatei (BPH), a unor infectii urinare complicate, a anumitor tipuri de infertilitate, sau la barbati cu simptomatologie pelvina cu etiologie neclara, principalele indicatii ale ecografiei transrectale sunt legate de cancerul de prostata

examinarea prostatei si a veziculelor seminale cand s-au depistat modificari sugestive pentru cancer de prostata la tuseul rectal si/sau valori crescute ale PSA seric

efectuarea biopsiei prostatice, periprostatice sau a veziculelor seminale, prin punctie, sub ghidaj ecografic

efectuarea biopsiei jonctiunii uretro-vezicale in cazul suspiciunii recidivei locale dupa operatia de prostatectomie radicala.

Ecografia rectala permite calcularea volumului prostatei in intregime sau numai al unor zone, cum ar fi zona de tranzitie. Exista 2 metode importante pentru calcularea ecografica a volumului: metoda planimetrica, cea mai folosita este formula pentru calculul volumului unui elipsoid:

V = diametru transversal x diametrul antero-posterior x diametrul cranio-caudal x p

Cele trei diametre sunt masurate in cm, diametrul transversal pe sectiune transversala la nivelul verumontanum iar celelalte doua pe sectiune sagitala.

La inceputul utilizarii metodei au existat o serie de controverse in ceea ce priveste valoarea ultrasunetelor in definirea corecta a unei leziuni prostatice. Lee si colaboratorii au stabilit ca diagnosticul ecografic al cancerului de prostata se bazeaza pe leziunea hipoecogena din zona periferica si pe dezorganizarea locala a anatomiei zonale Leziunile hipoecogene mai mici de 5 mm sunt considerate nespecifice si nu sunt incluse in criteriile de diagnostic pentru cancerul de prostata. Alte aspecte sugestive pentru carcinom sunt: neregularitatea sau bomabarea capsulei prostatice, extinderea zonelor hipoecogene in exteriorul conturului glandei cu intreruperea ecoului marginal sau in veziculele seminale, sau orice asimetrie de marime, forma, si aspect ecografic in glanda sau in veziculele seminale.

Cu toate ca leziunile hipoecogene au o probabilitate de a sugera un cancer de peste 2 ori mai mare decat leziunile izoecogene, majoritatea leziunilor hipoecogene depistate ecografic nu sunt cancere. Se apreciaza ca o leziune hipoecogena are o probabilitate de 17-57 % de a fi maligna. Exista multe alte afectiuni care produc imagini hipoecogene la nivelul prostatei: modificari distrofice, atrofie nespecifica, prostatita acuta sau cronica, infarct, PIN, etc. dupa cum si prostata normala poate determina o imagine hipoecogena. Unul din cele mai intalnite artefacte este imaginea hipoecogena produsa de un hematom dupa punctia biopsie.

In afara de leziunea hipoecogena, cancerul de prostata localizat poate aparea izoecogen in 30-35% din cazuri. Examinarea pieselor de prostatectomie radicala a aratat ca jumatate din cancerele nepalpabile cu dimensiunea cea mai mare peste 1 cm nu au fost vizualizate ecografic.

Aspectul hiperecogen al cancerului de prostata se intalneste rar (1% ).