Fenitoina

Fenitoina

Fenitoina (difenilhidantiona) este eficienta in toate formele de convulsii partiale si tonico-clonice, dar are eficienta aproape nula in crizele absente.

Fenitoina a fost pentru prima data sintetizata in 1908 de catre Biltz, dar activitatea sa anticonvulsivanta nu au fost descoperita pana in 1938. In contrast cu mai devremele descoperiri accidentale a proprietatilor anticonvulsivante a bromurii si fenobarbitalului, fenitoina a fost produsul cautarilor in randul substantelor nonsedative capabile de a suprima convulsiile datorate electrosocurilor la animalele de laborator. Aceasta a fost introdusa pentru tratamentul epilepsiei in acelasi an. Cum acest agent nu este un sedativ in doze obisnuite, s-a stabilit ca necesarul de medicament antinconvulsivant nu induce somnolenta si a incurajat cautarea pentru medicamente cu actiune selectiva anticonvulsivanta.

Farmacodinamie

Fenitoina limiteaza declansarea repetata de potentiale de actiune evocate de o depolarizare sustinuta a neuronilor de soarece. Acest efect este mediat de o incetinire a ratei de recuperare a canalelor voltaj dependente de Na⁺ inactivate.

Aceste efecte ale fenitoinei sunt evidente atunci cand concentratiile in lichidul cerebrospinal ajung la un anumit nivel (terapeutic), concentratii ce sunt in corelatie cu concentratia formei libere (nelegate) de fenitoina in ser. La aceste concentratii, efectele pe canale de Na⁺ sunt selective si nu are loc nici o modificare in activitatea spontana sau in concentratiile neurotransmitatorilor GABA sau glutamat. La concentratii de cinci pana la zece ori mai mari, mai multe efecte ale fenitoinei sunt prezente, inclusiv reducerea activitatii spontane si sporirea raspunsurilor la GABA; aceste efecte pot sta la baza unora dintre efectele nedorite asociate cu un nivel ridicat de fenitoina.

Farmacocinetica

Fenitoina este disponibila in doua tipuri de formulari orale care difera farmacocinetic: cu eliberare rapida sau eliberare prelungita. Administrarea o data pe zi este posibila doar pentru forma cu eliberare prelungita si, din cauza diferentelor de dizolvare, este necesara monitorizarea nivelului seric pentru a asigura siguranta terapeutica.

Parametrii farmacocinetici caracteristici ai fenitoinei sunt influentati semnificativ prin legarea de proteinele serice, de cinetica nonlineara de eliminare a sa si de metabolismul enzimelor hepatice. Fenitoina este extensiv legat (aproximativ 90%) de proteinele plasmatice, in principal albumina. Mici variatii in procentul de fenitoina care este legata de proteine influenteaza in mod dramatic cantitatea de substanta activa libera; o proportie crescuta de substanta activa este evidenta la nou-nascuti, la pacientii cu hipoalbuminemie si la pacienti uremici.

Fenitoina este unul din putinele medicamente pentru care rata de eliminare variaza in functie de concentratia sa (rata este nonlinear). Timpul plasmatic de injumatatire a fenitoinei variaza intre 6 si 24 de ore, la concentratii plasmatice mai mici de 10 mg/ml. O buna corelare se observa de obicei intre concentratia totala plasmatica de fenitoina si efectele sale clinice. Astfel, controlul eficient al crizelor se realizeaza in general la concentratii de 10 μg / ml, in timp ce efecte toxice cum ar fi nistagmus se dezvolta la concentratii de aproximativ 20 μg / ml.

Farmacotoxicologie

Efectul toxic al fenitoinei depinde de calea de adminstrare, de durata administrarii si de dozaj. Fenitoina produce efecte adverse la 15% dintre pacienti.

Cand fenitoina (substanta hidrosolubila) este adminstrata intravenos in cantitate prea mare in scopul tratarii statusului epileptic, cele mai notabile semne de toxicitate sunt aritmia cardiaca cu sau fara hipotensiune, si/sau depresia SNC. Desi toxicitatea cardiaca apare mai frecvent la pacientii in varsta sau la cei cu afectiuni cardiace cunoscute, ea se poate instala si la pacienti tineri si fara antecedente cardiace.

Aceste complicatii pot fi minimalizate prin administrarea fosfofenitoinei la o rata mai mica de 150 mg de sodiu fenitoina echivalente pe minut, o rata care, prin urmare, nu ar trebui sa fie depasita. Supradozajul oral acut se manifesta in primul rand prin semne vizibile asupra cerebelului si a sistemului vestibular; doze mari s-au asociat cu atrofia marcata a cerebelului.

Efecte toxice asociate cu tratamentul cronic de asemenea, sunt in primul rand legate de doza; pe langa efectele cerebelar-vestibulare sunt prezente, de asemenea, si alte efecte asupra SNC: modificari de comportament, cresterea frecventei de convulsii. Simptome gastro-intestinale, hiperplazie gingivala, osteomalacie si anemie megaloblastica apar mai rar. Hirsutismul este un efect advers nedorit prezent la tinerele femei. De obicei, aceste fenomene pot fi diminuate prin ajustarea corespunzatoare a dozei.

Efecte adverse grave, inclusiv cele de la nivelul pielii, maduvei osoase si ficatului, sunt probabil manifestari alergice la substanta activa. Desi rare, ele necesita retragerea medicamentului din medicatia bolnavului.

Cresteri moderate a transminazelor au fost detectate uneori. Cum aceste modificari sunt tranzitorii si sunt rezultatul inducerii sintezei enzimelor hepatice acest lucru nu necesita retragerea medicamentului din tratamentul pacientului.

Hiperplazia gingivala survine la 20% dintre pacienti in timpul terapiei cronice si este probabil cea mai comuna manifestare a toxicitatii fenitoinei la copii si tineri adolescenti. Poate fi mai frecventa la acei indivizi care dezvolta si trasaturi faciale inasprite. Cresterea excesiva a tesutului se pare ca e legata de un metabolism alterat al colagenului. Portiunile gingivale fara dinti nu sunt afectate. Aceasta stare nu necesita neaparat intreruperea medicatiei caci poate fi atenuata printr-o buna igiena orala.

S-au raportat o varietate de efecte endocrine. S-a observat inhibarea hormonului antidiuretic (ADH) la pacienti cu secretie ADH inadecvata. Hiperglicemia si glicozuria se pare ca se datoreaza inhibarii secretiei de insulina. Osteomalacia cu hipocalcemie si cu activitate alcalin-fosfatica crescuta a fost atribuita atat metabolismului alterat de vitamina D cat si inhibarii absorbtiei intestinale de Ca care o insoteste. Fenitoina deasemenea duce la cresterea metabolismului vitaminei K si la reducerea concentratiei de proteine dependente de vitamina K, care sunt importante pentru un metabolism normal al Ca in oase. Aceasta ar putea explica de ce osteomalacia nu este intotdeauna ameliorata de administrarea de vitamina D.

Reactiile de hipersensibilitate includ: eczema morbiliforma la 2-5% din pacienti si ocazional reactii dermatologice mai serioase, precum sindromul Stevens-Johnson. Lupusul eritematos sistemic si necroza hepatica potential fatala s-au observat foarte rar. Reactiile hematologice includ neutropenie, leucopenie.

S-au raportat si cateva cazuri de aplazie a celulelor rosii, de agranulocitoza si de trombocitopenie usoara. Adenopatia limfatica, asemanatoare bolii Hodgkin si limfomului malign, este asociata cu o productie redusa de imunoglobulina A. La nou-nascutii din mame carora li s-a administrat fenitoina in timpul sarcinii s-a observat hipotrombinemie si hemoragie; vitamina K este o solutie pentru un tratament eficent.

Farmacoterapie

In epilepsie-este eficenta in marele rau epileptic si epilepsia psihomotorie avand activitate scazuta in micul rau epileptic. Eficacitatea apare dupa cateva zile de la administrare. Actiunea este potentata in asociere cu barbiturice. Fenitoina este un medicament eficent in convulsii tonico-clonice la adulti si copii suprimand crizele in 60-65% din cazuri si diminueaza in alte 20%. Capacitatea de concentrare si de munca, intelectul sunt ameliorate, echilibrul emotiv revine la normal. Poate fi asociata cu fenobarbital si tri-metadiona. In cazul epilepsiei psihomotorii poate diminua sau suprima accesele.

Alte indicatii terapeutice ale fenitoinei sunt reprezentate de:

aritmii cardiace

nevralgia de trigemen

migrena

Contraindicatii:

intoleranta la fenitoina

insuficenta hepatica

insuficenta cardiaca

insuficenta renala

hipertensiune arteriala

leucopenie, anemie, afectiuni psihiatrice

bradicardie

Interactiuni medicamentoase

Administrarea concomitenta a oricarui medicament metabolizat de CYP2C9 sau CYP2C10 poate duce la cresterea concentratiei de fenitoina in plasma scazand astfel rata de metabolizare a carbamazepinei. Acest lucru poate imbunatati metabolizarea fenitoinei ducand la o scadere a concentratiei de fenitoina. In schimb, fenitoina reduce concentratia de carbamazepina. Interactia dintre fenitoina si fenobarbital este variabila.

Alte substante care pot produce scaderea efectelor fenitoinei: alcoolul (consumat cronic), diazoxidul, antiacidele, rifampicina, acidul folic, piridoxina, teofilina.

Substante care cresc efectele fenitoinei sunt anticoagulantele orale (cresc de asemenea si toxicitatea fenitoinei), acidul valproic, cloramfenicolul, salicilatii, cimetidina, diazepamul, contraceptivele orale.

Farmacografie

Fenitoina se gaseste sub 3 forme de prezentare:

Comprimate: 100mg

Capsule de 50 si 100mg

Solutie injectabila: 50mg/l

Posologie:

Convulsii

Adulti: Initial 100mg de trei ori pe zi, se ajusteaza doza la intervale de 7-10 zile pana cand se realizeaza controlul convulsiilor. Doza de intretinere (este de obicei de 300-400 mg/zi) este doza care determina disparitia sau diminuarea crizelor epileptice cu incidenta scazuta a efectelor adverse. La unii pacienti se pot administra 600mg chiar si 700mg/zi, dar la aceste doze creste si frecventa efectelor adverse.

Copii: initial 5 mg /kg/corp/zi in doua sau trei doze. Doza de intretinere este de 4-8 mg/kg. Copii sub 5 ani: jumatate de comprimat. Copii 5-8 ani: un comprimat pe zi, dar daca este necesar se pot administra si pana la 300mg/zi. Copii peste 8 ani: 2 comprimate pe zi.

Pacientilor in varsta li se administreza 3mg/kg initial in doze multipla, apoi li se ajusteaza dozele in functie de nivelele serice si de raspuns.

Status epilepticus:

Adulti: doza de incarcare este de 10-15mg/kg la o viteza ce nu depaseste 50mg/minut, apoi 100mg P.O sau I.V la fiecare 6-8 ore.

Pediatric: doza de incarcare este de 15-20mg/kg in doze multiple de 5-10 mg/kg administrate la o viteza ce nu depaseste 1-3 mg/kg/minut.

Aritmii:

Adulti: 100mg la fiecare 5 minute pana la maxim 1 g I.M.