Fumatul - factorul principal in aparitia neoplasmului bronho-pulmonar - LUCRARE DE DİPLOMA

UNİVERSİTATEA DE MEDİCİNA Sİ FARMACİE

"İULİU HATİEGANU" , CLUJ-NAPOCA

FACULTATEA DE MEDİCİNA GENERALA

LUCRARE DE DİPLOMA

Fumatul-factorul principal in aparitia neoplasmului bronho-pulmonar

Partea Generala

Definitia si istoricul cancerului bronho-pulmonar

Date epidemiologice

Factorii de risc in cancerul bronhopulmonar

Patogenie

Clasificarea histologica a tumorilor pulmonare si pleurale

Diagnostic

Prognostic si tratament

Partea Speciala

Material si metoda

Rezultate si discutii

Concluzii

Bibliografie

PARTEA GENERALA

1. Definitia si istoricul cancerului bronhopulmonar

Cancerul bronsic (neoplasmul bronsic) este cea mai importanta si frecventa forma de tumora pulmonara, reprezentand peste 90 % din tumorile pulmonare primitive maligne si benigne. Este un cancer epitelial, cu debut la nivelul epiteliului glandular bronsic, de unde si denumirea corecta de carcenom bronsic. Cancerul bronhopulmonar primitiv include cazurile de cancer care se dezvolta in mod primitiv de regula din epiteliul bronsic, invocand ulterior si parenchimul pulmonar. Unii autori (in special bronhologii) considersa ca denumirea corecta ar fi de cancer bronhogen sau bronhogenetic. Cei mai multi o folosesc insa pe aceea de cancer pulmonar (sau bronhopulmonar), care nu exclude ideea originii predominant bronhogenica a acestuia, reflecta mai bine coafectarea bronsica si parenchimala si nu este nici incorecta anatomic, deoarece bronsiile fac parte integranta din plaman.

Confundat in antichitate cu ftizia si cu alte boli pulmonare consumptive, cancerul pulmonar a fost semnalat pentru prima data, fara a fi bine individualizat, in secolul XVI, de Paracelsus si de Agricola ca 'male metallorum' la minerii din Schneeberg (1531, Saxonia) si din St. Joachimstal (1556). Diagnosticul a fost pus retrospectiv mult mai tarziu de Hesse si Halting (1879). Intre timp, Bayle (1810) 1-a descris sub numele de 'ftizie sangeroasa', considerandu-1 ca a sasea forma de ftizie. Meritul de a-1 fi individualizat ca entitate nosological sub denumirea de 'encefaloidul pamantului', ii revine cativa ani mai tarziu, lui Laennec. Walshe (1843) ii da primul numele de 'cancer al pamantului'.

Pana la sfarsitul secolului al XlX-lea sunt studiate in detaliu aspectele sale clinice (Stokes, Jacquoud, Darolles, Marchiafava) si morfopatologic (Virohow, Menetrier etc), in primele decenii ale secolului XX se precizeaza aspectele radiologice ale bolii in stadiul ei manifest, corelate cu cele morfologice (Letulle, Huguenin, Delarue s.a.). ulterior, prin introducerea unor noi metode de investigate bronhoscopica, citodiagnostica, bioptica, functional respiratorie etc, devine posibila diagnosticarea bolii intr-o faza mai precoce, operabila (Adler, Liemoine).

Sarcoamele pulmonare si tumorile semimaligne au fost identificate mult mai rar si mai tarziu.

Chirurgia de exereza larg dezvoltata si perfectionata dupa 1946 (Overholt, Bjork, Derra, Carpinisan), ofera pentru prima data posibilitatea unor rezolvari terapeutice a cazurilor, cu conditia realizarii unui diagnostic sistematic cat mai timpuriu. La aceasta se adauga radioterapia, citostaticele si mai recent imunoterapia. In ultima perioada se dezvolta de asemenea preocuparile de epidemiologie si profilaxie, legate de combaterea fumatului si a poluarii atmosferice (Lickint, Doll).

2. Date epidemiologice

Cancerul pulmonar este o boala in plina extensiune, indeosebi in tarile industrializate si in care practica fumatului dateaza de mai multa vreme. El nu a inceput sa creasca decat dupa primul razboi mondial: in unele tari mai devreme (Anglia, 1900), in altele mai tarziu (Danemarca, 1930). Datele de ansamblu din tarile vest si nord europene, ca si cele nord americane arata o crestere a mortalitatii prin cancer pulmonar de 2-3 %in perioada 1920-1930, la 10-20 % in perioada ultimului razboi mondial si la 70 si peste 70 % in ultima perioada.

In raport cu celelalte localizari ale bolii canceroase, cancerul bronhopulmonar a crescut intr-un ritm net mai rapid, ajungand sa ocupe in prezent, in cele mai multe tari europene primul loc in randul cauzelor mortalitatii; in altele, inclusiv in tara noastra, ocupa locul al doilea (dupa cancerul gastric).

Sexul: Cancerul bronhopulmonar nu este numai cea mai frecventa tumora pulmonara, dar este si cel mai frecvent tip de cancer la barbati (locul 2 in Romania, locul 1 in SUA). La femei, odata cu raspandirea obiceiului de a fuma, incidenta neoplasmului bronhopulmonar a crescut dramatic, ocupand locul 1 in SUA (1997) si locul 4 in Romania (1988, dupa cancerele mamare, gastrice si de col uterin). Numeroase femei fac cancer pulmonar sau pleural si in afara obiceiului fumatului. Se semnaleaza in Marea Britanie faptul ca, in timp ce mortalitatea prin cancer pulmonar la barbati tinde sa se plafoneze, la femei continua sa creasca.

Varsta: cel mai frecvent afectata este varsta dupa 40-50 de ani, 70 % din cazuri survenind intre 50 si 70 de ani. Predilectia pentru aceasta grupa de varsta se datoreaza foarte probabil faptului ca la aceasta varsta se sumeaza la maximum actiunea principalilor factori cancerigeni, care necesita o perioada lunga de timp pentru a determina instalarea clinica a bolii. La noi in tara, 66% din imbolnaviri s-au produs intre 50 si 70 de ani, 19,2% intre 40 si 49 de ani, 4,2% intre 30 si 39 de ani si sub 1,6 % pentru varste sub 30 de ani; peste 70 de ani, doar 9%. Dupa 70 de ani scaderea se produce prin selectionarea celor cu risc manifest de cancer inainte de aceasta varsta, dar exista tendinta ca si persoanele mai tinere sa fie mai des afectate, chiar si sub 30 de ani, 2-3%. La copii survin doar cazuri rare.

La noi in tara, riscul de cancer bronhopulmonar la barbati (apreciat pe baza mortalitatii) este deci de 4,8 ori mai mare ca la femei. Decalajul incepe la 30 de ani si se ajunge la maximum (5,9 ori) la varstele de 50-70 de ani

Mediul: in general, cancerul bronhopulmonar survine mai frecvent in mediul urban, mai poluat cu substante cancerigene decat cel rural, dar in ultimii 10 ani se constata o crestere mai accentuata in mediul rural fata de cel urban. Aceasta tendinta de egalizare a riscului de cancer pulmonar tine de apropierea treptata a conditiilor din mediul urban si ce rural (industrializare, chimizare) si de extinderea in ritm mai rapid a fumatului in mediul rural fata de cel urban.

Grupele de varsta pana la 34-44 de ani sunt ceva mai afectate in rural, in schimb grupele de 50-70 de ani sunt mai afectate mediul in urban decat in cel rural, ceea ce ar ilustra o mortalitate mai precoce in acesta din urma.

S-au semnalat in numeroase tari corelatii ale mortalitatii prin cancer bronhopulmonar cu standardele socio-economice, valorile fiind mai ridicate la populatia saraca decat la cea instarita, aspect prea putin studiat la noi in tara.

In privinta raspandirii geografice, cancerul bronhopulmonar, ca si tuberculoza este inegal raspandit nu numai in diversele tari ale lumii, dar si in diferitele regiuni ale aceleiasi tari. Si la noi in tara prezinta o frecventa inegala in judetele tarii si in capitala, cifrele minime de mortalitate fiind inregistrate in judetele Tulcea (14%oo), Mehedinti (13,7%oo) si Gorj (13,5%oo), cifra maxima fiind in Bucuresti (38,5%oo).

Explicatia diferentelor consta in prezenta factorilor generatori de cancer pulmonar, mai densa in capitala si in unele judete fata de altele. Trebuie sa luam in considerare si structura demografica diferita pe grupe de varsta in judetele respective. De exemplu, in unele judete, cu o pondere mai mare de populatie peste 50 ani (Arad, Timis, Giurgiu) exista si valori mai ridicate de mortalitate prin cancer pulmonar. Avand in vedere ca intre nivelul mortalitatii si procentul de populatie varstnica nu este evidenta corelatia decat intr-o masura redusa, trebuie scoasa in evidenta interventia factorilor de risc si, mai ales, cumulul mai multor factori: fumatul, mai ales cei care au fumat peste 150000 tigarete, expunerea la noxe cancerigene (uraniu, benzpiren, azbest, arsenic, crom, nichel, cadmiu, beriliu, radiatii ionizante), sechele bronhopulmonare dupa TBC, BPCO sau alte pneumopatii, factori de risc etc.

3.Factorii de risc in cancerul bronhopulmonar

3.1 Rolul fumatului

Cunoasterea relatiei cancer-fumat dateaza de peste doua secole, o data cu primele observatii ale medicului englez John Hill, ce semnalau frecventa cancerului nazal la persoanele care prizau tutunul. CBP este prima boala legata de tutun. O data cu cresterea spectaculoasa a incidentei CBP la barbati, la inceputul sec. XX, este formulata ipoteza cauzalitatii fumat-cancer pulmonar de catre Fritz Lickind in Germania.

In 1950, DOLL si HILL in Anglia si Wynder si Graham in U.S.A au publicat rezultatele unor studii substantiale ce implicau utilizarea tutunului ca factor major de risc pentru cancerele pulmonare.

Se pare ca relatia fumat-cancer este una din cele mai cercetate probleme din istoria medicinii. Se apreciaza ca in tarile unde fumatul este un obicei raspandit devine responsabil de 80-90% din decesele prin cancer pulmonar, 75% din decesele prin bronsite cronice, 40% din decesele datorate vezicii urinare si 255 din mortile prin cardiopatie ischemica.

Aproape 90% din decesele prin CBP la barbati si 75-80% din cele de la femei in fiecare an in U.S.A sunt datorate fumatului.

Cel mai important argument epidemiologic pentru relatia dintre fumatul de tigarete si CBP il reprezinta corelatia direct proportionala dintre: durata fumatului, numarul de tigari fumate pe zi si incidenta CBP. O dublare a duratei (in ani) a fumatului se reflecta in cresterea incidentei fumatului de 20 de ori. Pentru cei ce fumeaza peste 25 tigarete pe zi (marii fumatori) riscul de deces prin CBP este de 25 de ori mai mare ca la nefumatori si este de 35-40 de ori mai mare la 40 de tigarete fumate zilnic.

Pana in prezent, sunt peste 30 de studii retrospective si 8 studii prospective ce au demonstrat relatia clara dintre fumat si CBP.

Toate aceste studii au ajuns la urmatoarele concluzii:

-rata de deces prin CBP este paralela cu prevalenta fumatului de tigarete; -riscul de CBP create cu fiecare tigara fumata zilnic (expresia unei dovezi a relatiei doza raspuns intre fumat si CBP);

-riscul relativ de CBP incepe sa descreasca abia dupa 5 ani de la abandonarea fumatului , ajungand la 10 ani egal cu cel de la nefumator;

-riscul de CBP este crescut pentru toate variantele histologice chiar mai accentuat pentru cancerul microcelular si cancer epidermoid;

-cresterea frecventei CBP la femei este strans legata de extinderea obiceiului de a fuma la sexul feminin;

-urbanizarea nu contribuie la cresterea riscului de CBP prin poluare ci prin practica abuziva a fumatului in mediul urban.

Efectul fumatului asupra incidentei CBP este multiplicativ, fiind cunoscuti o serie de factori cauzatori precum: azbestul, radiatiile ionizante, nichelul, talcul etc. -care asociati fumatului determina rate de risc cu mult mai crescute fata de fumatorii neexpusi. Un fumator de 40 de tigarete pe zi are o speranta de viata cu 8 ani mai scurta fata de un nefumator. Dupa renuntarea la fumat, riscul diminua progresiv ajungand aproape identic cu cel al nefumatorilor, la 15 ani, pentru cei care au fumat mai putin de 20 de ani. Pentru fumatorii peste 20 de ani, riscul diminua fara a deveni identic cu cel al nefumatorilor. Riscul relativ de a dezvolta CBP descreste de la 15 la 1,5 ori la fostii fumatori care au abandonat fumatul in urma cu peste 15 ani ,dar nu atinge niciodata nivelul nefumatorilor. In ciuda descresterii riscului relativ de cancer, peste 50% din CBP apar la fostii fumatori. Intre fumatori exista grade diferite de risc, cu atat mai mare cu cat fumeaza un tutun mai bogat in gudroane (tutunul blond fata de cel brun), un numar mai mare de tigarete de tigarete pe zi (peste 20-30 de tigarete), de la o varsta mai frageda (12-14 ani), pe o durata mai lunga de timp (15-20 de ani), cu inhalarea mai profunda a fumului in piept, cu consumul integral al tigaretelor, cu mentinerea acestora mai mult timp in gura.

Fumul de tigara contine peste 55 de carcinogeni ce au fost evaluati de International Agency for Reserch on Cancer (IARC) si "pentru care exista suficiente dovezi' atat la animalele de laborator cat si la oameni pentru carcinogenitate. Fumul de tigara este un aerosol ce contine circa 10¹⁰particule / ml, format dintr-o faza gazoasa si una solida:

-faza gazoasa (peste 95%) contine un numar crescut de nitrozamine volatile incluzand nitrozo-dimetilamina, nitrozodietilamina si nitropirolidina. Fumul contine carcinogeni completi cu rol in inductie si in promotie;

-faza solida contine hidrocarburi policiclice aromatice (HAP) precum benzpirenul si benzantracenul) precum si nitrozamine derivate din alcaloizii de tutun : nicotina , nornicotina. analeasina, anatiluina. Acestea sunt responsabile de actiunea psihologica aditiva a fumatului.

Dintre componentele fumului de tigara, 20 carcinogeni prezinta o actiune certa la animale si om. Dintre acestea, hidrocarburile aromatice si nitrozaminele tabaco specifice sunt susceptibile sa joace un rol major in producerea CBP. Desi nicotina, prin ea insesi nu este carcinogena (ea este raspunzatoare de instalarea aditiei la fumat), fiecare tigareta contine un amestec de carcinogeni, incluzand doze reduse de HAP si NNK pe langa alti initiatori , promotori si co-carcinogeni. Carcinogenii precum PAH si NNK necesita activarea metabolica pentru a-si exercita efectele carcinogenetice; exista multiple cai de detoxifiere iar echilibrul dintre activarea metabolica si detoxifiere difera individual ca si configuratie genetica a enzimelor de reparare ale ADN determinand riscul de cancer. Mai putin de 20% dintre fumatori vor prezenta cancer. Pretutindeni in lume CBP ucide peste un milion de oameni anual si cel mai bun remediu al acestui cancer este evitarea fumatului.

Se admite ca si fumatul pasiv implica un risc crescut de cancer pulmonar. Studiile epidemiologice asupra expunerii la fumul de tigara din mediu, bazate pe documentarea existentei in urina si sange a carcinogenilor specifici din fumul de tigara la fumatorii expusi la fumul de tigarete din mediu certifica faptul ca inhalarea pasiva a fumului de tigara este o cauza de cancer pulmonar. Ele demonstreaza ca riscul aparitiei cancerului pulmonar creste odata cu cresterea numarului de tigari fumate in mediu si cu cresterea expunerii nefumatorilor in acest mediu. Astfel, o persoana care nu a fumat niciodata are un risc estimat de cancer pulmonar cu 24 % mai mare in situatia in care convietuieste cu un fumator.

Exista diferite tipuri de tutun in functie de diversi factori (regiune geografica, sol conditii de cultivare, prelucrare si folosire), dar in general, tutunul, constituent principal al articolelor de fumat (tigarete, tigari, tutun de pipa) mestecat sau pentru prizat, din punct de vedere chimic confine cu mici variatii urmatoarele:

Tabel (modificat) dupa Frankenburg si Gilbert (2001)

Potentialul cancerigen al tutunului depinde si de prezenta sau absenta unor substante chimice utilizate in culturile agricole ale tutunului. Substantele cancerigene din tutunul nears pot fi clasificate astfel: nitrozamine, hidrazine, alte substante organice si anorganice.

Nitrozaminele: Cea mai importanta nitrozamina din tutun este nitrozonomicotina, derivata din nomocotina sau nicotina. Aceasta substanta se gaseste in tutunul de prizat, de mestecat sau in el din tigarete sau trabucuri.

S-au mai pus in evidenta si alte nitrozamine cum ar fi: nitrozonabazina, dimetilnitrozamina, nitrozopirolidina saau nitrozopiperidina, ultimele putand fi remarcate si in fumul produselor tabacice.

Cu ajutorul unora dintre aceste substante s-a reusit sa se reproduca experimental la animalele de laborator cancere ale pielii, vezicii urinare, pancreasului, esofagului, deci putem admite ca asemenea efecte pot sa apara si la om, fiind incriminate in aparitia cancerului cavitatii bucale, plamanului si stomacului.

Hidrazinele: Din punct de vedere al actiunii cancerigene vin in discutie hidrazina si dimetilhidrazina, care par a se forma din nitrozamine si care experimental au fost capabile sa produca la soare angiosarcoame in diverse organe, precum si alte tumori hepatice, pulmonare si renale.

Alte substante organice si anorganice: Din grupa substantelor organice se mentioneaza mai ales prezenta hidrocarburilor aromate policiclice, iar dintre cele anorganice, metale ca: arsenicul, cadmiul, cromul, cobaltul, mercurul, azotul, plumbul, respectiv izotopi de plumb 125, poloniu 1210, emitatori de radiatii alfa, substante capabile sa reproduca cancerul la animale de experienta, dar trebuie retinut totusi ca substantele anorganice mentionate sunt prezente in cantitati extrem de mici de tutun in raport cu cantitatile utilizate in experimentele de laborator.

Aditivii tutunului: Sunt substante chimice utilizate in culturile agricole ale tutunului si se clasifica in: inhibitori ai hidratilor de carbon, pesticide, fertilizatori chimici obisnuiti, care la randul lor si-au dovedit capacitatile de inducere tumorala pe animale de laborator.

In ceea ce priveste natura fizico-chimica a fumului de tigareta, acesta depinde de: specia de tutun, temperatura la care arde tutunul, caracteristicile atmosferei reductoriale, caracteristicile tigaretei (cu sau fara filtru, lungime, porozitatea hartiei etc.)

Fumul format la capatul aprins al tigaretei este un aerosol continand intre 2-3 bilioane de particule/mmc, cu diametrul intre 0,1-1,0 microni, dispersat in faza de gaz; in procente, faza de aerosol reprezinta 92 %, iar cea de gaz 8 %. S-au pus in evidenta prin analiza chimica a fumului de tigareta cea 2000 de compusi chimici, care fie au trecut nemodificati din tutun, fie au fost transformati in alti compusi chimici in timpul procesului de ardere. In cancerogeneza, cel mai important rol s-a atribuit hidrocarburilor aromate polinucleare, in special hidrocarburilor aromate polinucleare alkil (HAP-alkil).

Temperatura de ardere a tigaretei joaca un rol important in formarea si compozitia chimica a fumului de tigareta; astfel la o temperatura de 300° C vaporii din condensatul de tutun incep sa dea nastere fumului, la 450° C tutunul se carbonizeaza, la 600° C tutunul se aprinde si arde; temperatura este variabila de-a lungul tigaretei, cat si in timpul aspiratiei.

Nicotina reprezinta cel mai important alcaloid din frunzele de tutun. Nemodificata, in timpul fumatului ea trece in raport de 15 % in fumul rezultat prin arderea diversilor produsi tabagici, dandu-le aroma si gustul caracteristic. Astfel, tutunul si produsele sale contin un numar mare de produsi chimici cu certa actiune biologica, cei mai importanti fiind nicotina, HAP, CO. monoxidul de carbon existent in faza de gaz (cea 40 %) este resorbit in urma inhalarii fumului de tigarete la nivelul alveolelor pulmonare, patrunde in sange, unde se combina cu hemoglobina rezultand carboxihemoglobina cu actiunea sa nociva bine cunoscuta.

Dupa Nasiel si colaboratorii (1988), cancerul fumatorilor (cigarette cancer) are o patogenie in doua trepte (two steps process);initial s-ar produce iritatia nespecifica a epiteliului ciliat sub actiunea cianurii de hidrogen, acroleinei, formaldehidei, oxizilor de azot din fumul de tigara. Alterarea cililor ar duce la un epiteliu neciliat, pe care se dezvolta, ca o reactie de aparare, o metaplazie scumoasa.

In a doua treapta ar interveni asupra acestui epiteliu modificat, actiunea substantelor carcinogene propriu-zise din fumul de tutun (in special benz-pirina) potentate si de enzima ereditara AHH. Aceasta ar induce o atipie celulara cu formare de carcinom in situ, care s-ar dezvolta ulterior ca un carcinom invaziv. In cazul in care agentul cancerigen este indepartat (de exemplu abandonarea fumatului sau a noxelor respiratorii cancerigene),modificarile canceroase ale epiteliului bronsic sunt reversibile (inainte de invazie).

Indicele gudron al fumului de tigareta (cantitatea de gudron/1 tigareta) are un rol important in cancerogeneza pulmonara, existand un risc mai mare de imbolnavire la fumatorii de tigarete fara filtru in raport cu cel al fumatorilor de tigarete cu filtru; deci riscul de imbolnavire scade proportional cu scaderea gradientului de gudron din tigarete, scadere realizata prin diverse procedee de prelucrare a tutunului sau prin influenta unor aditivi.

Susceptibilitatea individuala de a prezenta CBP se traduce prin variabilitatea sistemelor enzimatice de metabolizare la compusi agresivi pentru AND (DNA adducts) a fumului de tigara ,a sistemelor de reparare a leziunilor genetice si a oncogenelor si genelor supresoare.

3.2 Alti factori

Factorul genetic

Pacientii vindecati de alte neoplazii extrapulmonare prezinta un risc crescut de CBP. Un studiu de mari proportii efectuat in Conneticut - U.S.A. pe 30 000 persoane cu cancer al tractului respirator, intre anii 1935 - 1985 in 44% din cazuri, s-a semnalat un al doilea cancer survenit dupa cel pulmonar: tract respirator, cavitatea bucala, vezica urinara si rinichi. Dupa 10 ani de observatie, riscul pentru a doua localizare neoplazica a ramas crescut la 50%. Se semnaleaza asociatia mai frecventa dintre cancerul pulmonar si cancerele sferei ORL, (cancerul laringian, rinofaringe). Interventia certa a unui factor genetic in etiologia cancerului pulmonar o constituie frecventa mai ridicata a acestuia (de 14 ori mai ridicata) la fumatorii cu antecedente de cancer in familie fata de cei fara astfel de antecedente. In acelasi timp, faptul ca boala nu survine decat intr-o minoritate a cazurilor asupra carora actioneaza factorii cancerigeni amintiti denota existenta la acestia a unui 'teren predispus' sau susceptibil, genetic determinat.

Cei ce matabolizeaza intens Debrisoquina (medicament antihipertensiv) prezinta un risc crescut pentru bolile obstructive pulmonare ca si pentru azbestoza .

Sunt implicate doua enzime: aril-hidrocarbon-hidrolxilaza (AHH) si glutation-S-transferaza (GST). Cei ce mostenesc o activitate redusa a activitatii GST - 8.25, ca trasatura autosomal dominanta prezinta un risc crescut de a dezvolta un cancer pulmonar cauzat de fumat. Aceasta posibilitate poate consta, intre altele, intr-o activitate crescuta a enzimei AHH, capabila sa converteasca hidrocarburile policiclice in metaboliti carcinogeni. La cancerosii pulmonari, capacitatea de a induce AHH in tesuturi, inclusiv in leucocite, a fost gasita de nivel mediu si ridicat in 96 % din cazuri (fata de 55 % la martori). La primii s-a semnalat, de asemenea, o predominanta a grupului haptoglobinic Hp2, ca si a grupei sangvine A pozitiv si in fine, o susceptibilitate genetica la alterarea ADN-ului, care ar duce la o mutatie somatica aflata la baza procesului carcinogenetic.

Leziunile cromozomale pot fi reparate de sisteme enzimatice, ce impiedica progresul spre malignizare. Deoarece fumatul este un obicei cronic leziunile ADN sunt permanent produse si acestea trebuie permanent reparate. Astazi sunt cunoscute 3 mecanisme de reparare ale ADN: repararea directa, repararea exciziei bazelor si reperarea nucleotidelor excizate. 06-metilguanin ADN metil transferaza (MGMT) a fost gasita semnificativ redusa sau absenta comparativ cu subiectii sanatosi.

Genele implicate in patogenia cancerului pulmonar

Cancerul pulmonar este stadiul final al unui proces multistadial, determinat in majoritatea cazurilor de modificarile genetice si epigenetice induse de expunerea cronica la carcinogenii din fumul de tigara. Au fost gasite oncogene din familia RAS in aproximativ 20 % din tumori si linii de celule tumorale la pacienti cu cancer pulmonar nonmicrocelular, in contrast cu nici una din cele 45 de tumori si linii celulare tumorale la pacienti cu cancer pulmonar microcelular

In cercetari retrospective, la pacientii cu cancer nonmicrocelular s-a determinat faptul ca prezenta unei mutatii K-RAS este un factor de prognostic nefavorabil pentru supravietuire. Mutatiile K-RAS sunt mai frecvente in tumori la fumatori decat la nefumatori si nu au fost detectate in cancere pulmonare produse de expunerea profesionala la radon.

Mutatiile ,atat ale genei p53, cat si ale oncogenei K-RAS sunt cel mai adesea transversiuni de guanina in timina in cancerul pulmonar fata de tranzitiile guaninei in adenina din alte cancere.

Cercetarile viitoare ale acestor mutatii continua, oferind date importante cu privire la semnificafia biologica si la potentialul clinic al acestora.

Oncogene

Sistemele de stimulare paracrina si autocrina a cresterii sunt frecvent activate in cancerele pulmonare ca urmare a hiperexpresiei factorilor de crestere, a peptidelor reglatorii si receptorilor acestora, multe din aceste componente fiind produse de protooncogene.

Sunt implicate:

Calea autocrina a peptidului de eliberare a gastrinei - GRP (bombesina);

Familia ERBB;

Alte tirozin kinaze membranare;

Nicotina si receptorii opioizi;

RAS;

MYC.

Gene supresoare tumorale (GST)

Sunt implicate:

Caleapl9-MDM2-p53-p21;

Calea p 16-cilina D1-CDK4-RB;

Alte GST candidate.

Rolul factorului hormonal Factorul hormonal, relativ putin studiat, pare a fi prezent si el , indeosebi la barbate , la care, in caz de cancer, se constata instalarea precoce a unei insuficiente gonadice, valori scazute ale 17-cetosteroizilor si eliminari crescute ale estrogenilor urinari. S-au notat, de asemenea, cresteri ale cortizolemiei (in 40 % din cazuri) si ale raportului 17 (OH )corticosteroizi / androsteron. Se considera ca si rezistenta relative a femeilor fata de cancerul pulmonar (frecventa mai scazuta, supravietuiri mai lungi) ar putea avea, intre altele, si o explicate endocrina.

Rolul factorului imun

Factorul imun, de asemenea conditionat genetic, are un rol indiscutabil in patogenia si

evolutia cancerului pulmonar si a celorlalte tumori maligne.Bolnavii de cancer prezinta si

alterari de tipul imunodepresiv, oglindite in depresiunea testelor cutanate ( inclusiv la PPD ).

De regula, acestea preced imbolnavirea.

Rolul poluarii profesionale (industriale Printre noxele profesionale cel mai des

incriminate sunt: azbestul, cromul, nichelul, uraniul, gudroanele, radiatiile ionizante etc.De

asemenea, excitanti obisnuiti din mediu pot deveni nocivi cand depasesc pragul excitantilor

naturali si actioneaza pe anumite terenuri, probabil predispuse la oncogeneza.).

Dintre compusii nitrosi, bioxidul de azot(NO2) si oxidul de azot(NO) duc la formarea

sinitrozaminelor puternic cancerigene. Bioxidul de sulf (SO2) inhalat impreuna cu benzpirenul

este cancerigen.

Dintre aldehide, formaldehida este un iritant puternic ce faciliteaza actiunea agentilor

cancerigeni prin atenuarea sau chiar distrugerea aparatului mucociliar al bronsiilor plamanilor.

Formaldehida s-a demonstrat a fi un precursor al bi(clormetil)eterului, cancerigen deosebit de

puternic.

Dintre compusii halogenati, clorura de vinil, clorura de viniliden, insecticidele sunt si

policlorurate, cum ar fi DDT s-au dovedit a fi cancerigene.

Masura in care poluarea atmosferica este relevanta in cresterea incidentei imbolnavirilor prin cancer pulmonar este inca destul de greu de apreciat ,datorita faptului ca efectul acestei poluari este eclipsat de cel al fumatului si cel al poluarii profesionale. De regula, efectul acestor factori se suprapune, ingreunand astfel evaluarea rolului ce l-ar putea avea poluarea atmosferica in etiologia cancerului pulmonar.

O caracteristica a cancerelor profesionale este ca ele apar la un mare interval de la

actiunea noxelor cancerigene, existand cancere profesionale ce apar si dupa zeci de ani .

Rolul factorilor nutritionali si al alcoolului

S-a constatat ca in geneza bolii canceroase factorii alimentari joaca de asemenea un rol

indiscutabil, cu toate ca exista numeroase contradictii intre diferitele modele experimentale si

anchetele epidemiologice pe diferite populatii umane, contradictii ce fac imposibila tragerea

unor concluzii definitive asupra unor detalii ale acestei probleme S-au mai citat asocieri intre

sarcoidoza si cancerul bronhopulmonar , intre blastomicoza , hamartom si prezenta cancerului

bronhopulmonar, fara insa a se descrie relatia de cauzalitate cu certitudine.

Pana la descoperirea etiologiei cancerului, se mai pot purta discutii in legatura cu rolul diverselor boli in patogenia cancerului bronhopulmonar si mai cu seama asupra interrelatiilor dintre pneumopatiile infectioase (inflamatorii, cronice), in special tuberculoza si dintre pneumopatiile fibrogene, calogenoze, reticuloza si cancer.

Factorii nutritionali - Dieta

Carenta alimentara in factorii nutritionali ar reprezenta un risc carcinogen in cancerul pulmonar.

Betacaroteul (Vitamina A) si alte constituente ale legumelor verzi, prezinta un puternic potential antioxidant protector. Betacarotenul ajunge in organism prin aport alimentar si este transformat de ficat in vitamina A, in functie de necesitati. Betacarotenul protejeaza mucoasa nazala, bucala, faringiana, laringiana, traheala si pulmonara Nivelul seric al betacarotenului este invers proportional cu riscul de cancer pulmonar epidermoid. Fumatorii care in mod curent nu consuma caroteni, au un risc de 3 ori mai crescut, in comparatie cu cei cu aport crescut, chiar si odata pe saptamana.

Efectul profilatic al beta-carotenului in bolile maligne se bazeaza pe transformarea metabolitilor cancerigeni formati in organism sau a substantelor cancerigene ajunse in organism din mediul exterior, in substante mai putin nocive si mai solubile, deci mai usor de eliminat. Vitamina A reduce riscul aparitiei cancerului, prin faptul ca este implicata in procesul de diferentiere celulara, ceea ce justifica utilizarea sa in profilaxia bolilor maligne. Zincul regleaza circuitul vitaminei A in celule. Beta-carotenul se gaseste in toate plantele verzi, dar sursele cele mai valoroase sunt: morcovii, spanacul si varza creata, dintre zarzavaturi, si pepenii galbeni si caisele, dintre fructe. S-a observat ca la japonezii si norvegienii care consuma, prin traditie, alimente cu un continut bogat in beta-caroten, incidenta imbolnavirilor de cancer pulmonar, de colon, de prostata, de col uterin este mult mai scazuta. Zincul regleaza circuitul vitaminei A in celule el fiind astfel un cofactor protector in prevenirea aparitiei cancerelor.

Prezenta Vitaminei A in dieta e asociata invers proportional cu incidenta individuala a cancerului puimonar, relatie mai evident la fumatori.

aportul de vitamina A din diverse fructe si vegetale (caroteni) este strans asociata cu reducerea riscului de cancer, mai evident la sexul masculin fata de cel feminin;

- reducerea cantitatii de vitamina A din dieta mareste riscul de cancer CBP de 3-4 ori;

regimurile deficitare in vitamina A la sobolani faciliteaza tumorigeneza;

vitamina E - persoanele cu nivel scazut seric de vitamina E au un risc de 2,5 ori mai mare de cancer pulmonar.

S-a ajuns la concluzia ca un consum crescut de fructe si legume este asociat cu un risc mai scazut de CBP la femei dar nu si la barbati.

Seleniul - element mineral, ce a atras atentia ca potential component nutritiv chemopreventiv, desi sunt putine date disponibile care sa o confirme cu certitudine.

4.Patogenie

Carcinogenii produc modificari la nivelul ADN-ului celulelor epiteliului pulmonar. Repararea mutatiilor este necesara pentru a evita transformarea maligna a celulei. Se pare ca unii indivizi au o predispozitie genetica pentru cancerul pulmonar, cauza a modului defectuos in care aceste "reparatii' au loc. Se stie multe cancere apar in urma unui proces "multi-step'. Au fost invocate modificari genetice care afecteaza diferentierea, diviziunea si cresterea celulara. Exemple de astfel de alterari genetice sunt pierderea de material cromozomial, mutatii la nivelul genelor supresoare (p53) si a protooncogenelor (Ras, Erbb 2-neu, Jun, Myc).

Expunerea cronica la fumul de tigara conduce la instalarea a multiplelor leziuni ADN care perturba cele trei compartimente de gene asociate cancerelor pulmonare: oncogene, a genelor supresoare tumorale si a genelor de reparare ale ADN.

Ipoteza "cancerizarii in camp'

S-a emis ipoteza ca suprafata epiteliala a tractusului aero-digestiv superior este supus la o expunere comuna la carcinogeni si deci la o incidenta crescuta a cancerului. Se presupune ca neoplaziile epiteliale pot surveni independent, ca neoplazii primare aparent separate, dupa expuneri la cancerigenii exogeni. Acest efect este cunoscut ca si cancerizare "in camp' (in field

cancerization). Originea independenta a cancerelor poate fi demonstrata cu ajutorul "markerilor' moleculari.

Oncogena p53 indeplineste criteriile unui marker tumoral comun neoplaziilor primare sau secundare aerodigestive: cap si gat, plaman, esofag.

Faza de initiere cuprinde transformarea maligna a celulelor reactive sub influenta directa sau indirect (conditional-enzimatic) a carcinogenelor. Acesta se refera atat la caractere genotipice (transmise in cursul proliferarii celulalre), cat si fenotipice.

Celula transformata pierde posibilitatea de raspuns la mecanismele de control ale vietii celulare si tisulare. Apar noi antigene de structura si de membrana (de histocompatibilitate) care dau un caracter de nonself celulelor transformate malign, declansand reactii de rejectie sau de distrugere a acestora.

Procesul de transformare maligna dureaza atata timp cat actioneaza factorii cancerigenizare, ducand la formarea clonelor maligne. In relatiile lor cu tesutul inconjurator si organismul intreg, clonele maligne pot sa fie distruse sau sa supravietuiasca pe durate variabile de timp.

Faza de promovare a acestor clone este indusa de factorii cocarcinogeni, oncogeni si neoncogeni deja amintiti. Acestia determina reactii proliferativ-regenerative, in care sunt antrenate si elementele transformate malign. Frontul de proliferare celulara , interesand prin inductie transformatoare maligna si unele celule 'virgine' creste treptat pana cand tumora devine evidenta anatomo-clinic. Structurile bronhopulmonare epiteliomezenchimale contin elemente reactive capabile sa fie transformate malign, cum sunt acelea care asigura regenerarea histoiziologica a epiteliilor bronsice si a componentelor mezenchimale subepiteliale.

Celula transformata malign, dobandeste noi calitati genotipice pe care le transmite generatiilor celulare urmatoare, poate sa pastreze alte calitati neinfluentate sau influentabile mai tardiv. Comportamentul ei la nivel bronhopulmonar se manifesta citohistologic prin: pastrarea tipului mutant rezultat din celula-tinta, ca in carcinoamele macrocelulare pleiomorfe putin diferentiate; pastrarea limitata a stereotipului prozoplazic cu perpetuarea tipului celular major al epiteliului bronsic cilindro-secretor, ca in carcinoamele cilindro-cubice; modificarea stereotipului prozoplazic si secretor cu metaplazie mascata (secretie de polipeptide si hormoni), ca in carcinoamele microcelulare sau evidenta, pavimentoasa, epidermoida, ca in carcinoamele epidermoide ale caror celule sintetizeaza keratina. Se realizeazii in acest fel patru tipuri fundamentale de proliferare: macrocelular, cilindrocubic, microcelular si epidermoid (descrise in continuare). Aspectul macroscopic al tumorilor este in general monomorf necorelat cu substratul. Totusi, carcinoidele si unele carcinoame prezinta mai frecvent forme intrabronsice obliterante; carcinomul bronhiolo-alveolar - forme infiltrativ-pneumonice sau multinodulare; carcinoamele cilindro-cubice sunt adesea corelate cu cicatrici. Metastazele prezinta, in general, aceleasi aspecte macroscopice cu tumorile primitive. La fel sarcoamele pulmonare.

Carcinoamele se dezvolta intotdeauna in corelatie cu o bronhie de o anumita marime: segmentara si subsegmentara in cea mai mare parte a tumorilor; centrale si lobulare in tumorile periferice. Faza endobronsica a dezvoltarii tumorilor este adesea vizibila sub forma unor excrescente pediculate sau sesile, obliterante direct sau prin umplerea spatiului restant cu secretii mucocelulare. Suprafata lor este neteda, lucioasa sau dimpotriva, encefaloida, polipoida. Tumorile descoperite in parenchim (corespunzatoare formelor centrale) sunt in general rau delimitate de parenchimul din jur, au o suprafata de sectiune alb-cenusiu slaninoasa, adesea pigmentata antracotic sau sangvin, necrozata. Uneori, centrul necrozat se elimina, formandu-se cavitafi cu pereti anfractuosi, murdari. Corelatia cu bronhia de origine nu este intotdeauna vizibila: uneori tumora inglobeaza peretele bronsic, proemina in lumen adesea astupandu-1 si prolifereaza in structura peretelui bronsic, pe care il ingroasa, invadand de obicei si parenchimul peribronsic. Progresiunea tumorii se face pe cai multiple: aeriene, sangvine si limfatice si obstrueaza vase, comprima nervi, invadeaza pleura si limfoganglionii peribronsici si hilari.

Tipul masiv mediastino-pulmonar rezulta din contopirea tumorii pulmonare cu metastazele sale mediastinale aparent tardive; aceasta forma se realizeaza precoce in carcinoamele microcelulare.

Tipurile extensive se realizeaza adesea in lungul bronhiilor (cancere ramificate) sau intralobular (pneumonii). Invazia pleurei, in special pe cale limfatica la nivelul aderentelor, induce subtipul pleural, uneori o pahipleurita canceroasa masiva sau in cuirasa, ca in localizarile apicale din sindromul Pancoast-Tobias.

Unele tumori unice, circumscrise se dezvolta in parenchimul distal (tumori periferice), in genere cu acelasi aspect macroscopic. Bronhiile mari sunt de regula libere. Uneori, tumora intereseaza cicatrici vechi, antracotice, posttuberculoase sau de alte origini. Tipurile multinodulare, uniforme sau dimpotriva neuniforme ca marime, cuprind lobi sau chiar intreg plamanul. Intre noduli se observa adesea condensari pneumonice ale parenchimului, ca in carcinomul cu celule bronhio-alveolare. Necroza nodulilor este rara, dar adenopatiile hilare apar frecvent, reflectand propagarea pe limfatice a procesului sau resorbtia produselor deletere.

Cancerul pulmonar pare sa se dezvolte dintr-o singura celula stem (care se poate diferentia pe mai multe linii). Chiar daca intr-o singura tumora pot fi gasite mai multe tipuri de celule, un tip celular este predominant. Din punct de vedere al abordarii terapeutice este importanta incadrarea in una dintre cele doua categorii:

cancerul pulmonar cu celule mici (pentru care chimioterapia este tratamentul de electie);

cancerul pulmonar non-microcelular (la care pentru stadiile I-II tratamentul chirurgical asigura cele mai bune sanse de supravietuire).

5.Clasificarea histologica a tumorilor pulmonare si pleurale

Clasificarea OMS( 1981) a tumorilor pulmonare:

A.    Benigne:

Papiloame:

a.       Scuamos

b.      Clasic

Adenoame:

a.       Pleiomorfic

b.      Monomorfic

c.       Altele

B.     Displazie carcinomatoasa in situ

C.     Maligne:

Carcinom scuamos( epidermoid)

Carcinom cu celule mici:

a.       Carcinom cu celule in boabe de ovaz

b.      Tipul celular intermediar

c.       Carcinom cu celule in boabe de ovaz combinat

Adenocarcinom:

a.       Acinar

b.      Papilar

c.       Carcinom bronhiolo-alveolar

d.      Carcinom solid cu formare

de mucus

Carcinom cu celule mari:

a.       Cu celule gigante

b.      Cu celule clare

Forme mixte( ex: carcinom adenoscuamos)

Tumora carcinoida

Carcinomul glandelor bronsice(Cc. Adenochistic, altele)

Forma histologica constituie un factor de prognostic important si independent, un prognostic mai bun avandu-l carcinomul epidermoid. Intre adenocarcinoame, carcinomul bronhioloalveolar are prognosticul cel mai bun.

6.Diagnostic

6.1 Diagnosticul clinic

Manifestarile clinice ale neoplaziilor bronho-pulmonare adesea sunt extrem de variate si nespecifice: aproape ca nu exista organ sau sistem al organismului uman care sa nu fie afectat in cursul evolutiei bolii.

Nu trebuie sa se neglijeze valoarea semiologies a unei tuse iritative, persistente, a unei hemoptizii sau a unei pneumopatii cu aspect infectios, trenant, la un fumator.

Un nou concept clinic si-a probat utilitatea: evaluarea oricarui simptom, fie ca acesta este general, extratoracic si in special respirator la un mare fumator, trebuie sa evoce posibilitatea diagnosticului de cancer pulmonar primitiv si sa impuna efectuarea unui bilant minim pentru a-l exclude.

Un procent mai mic de 5% din pacienti sunt diagnosticati intamplator in faza asimptomatica a bolii. Aceste forme asimptomatice sunt in special cele cu localizare periferica, relevate de un examen radiologic toracic. Adesea corespund adenocarcinoamelor, cu diseminare frecvent rapida pe cale limfatica.

Manifestarile toracice ale formelor simptomatice sunt frecvente dar nespecifice.

Prezenta semnelor clinice patognomonice este in legatura cu o serie de factori precum: localizarea, dimensiunile, extensia si tipul histologic al tumorii.

Astfel, fiecare tip histologic, prin comportamentul sau biologic particular determina aparitia simptomelor legate de:

a)     evolutia centrala a tumorii primare (carcinom cu celule mari si carcinom epidermoid);

b)    simptome datorate evolutiei periferice a tumorii primare (carcinom microcitar si adenocarcinom).

Dintre manifestarile toracice, pe primul plan se situeaza simptomele de origine bronsica datorate iritatiei endo-bronsice tumorale: tuse iritativa, hemoptizia, durere toracica.

Tusea este usor atribuita unei bronsite tabagice cronice. Ar trebui sa alerteze prin persistenta, frecventa si rezistenta la tratament. Adesea aceasta este iritativa. Tusea poate deveni productiva in cazul ocluziei unui ram bronsic si suprapunerii fenomenelor infectioase.

Hemoptizia poate fi de toate tipurile de gravitate, dar frecvent este in forme minime in 72% din cazuri, ca simple expectoratii cu striuri sangvinolente.

Orice hemoptizie inexplicabila trebuie sa determine practicarea unei bronhoscopii.

Dispneea si "wheezing-ul' sunt simptome atribuite formelor evoluate, cu frecvente apreciate la unu din trei cazuri si comune formelor centrale tumorale, fata de formele cu extensie periferica.

Tabloul clinic este adesea dominat de sindroame pneumologice, datorate extensiei pulmonare a tumorii bronsice. Orice pneumopatie acuta persistenta ce reprezinta semne clinice si radiologice de circa 2-3 saptamani dupa tratament antibiotic, sau orice simptomatologie infectioasa, la un mare fumator indica necesitatea unui bilant radiologic si a unei endoscopii bronsice.

Alte simptome sunt datorate extensiei loco-regionale ale cancerului: durerile toracice, pleurezia, sindroamele de compresiune.

In formele periferice durerile toracice se pot manifesta ca pleurodinie (prin iritatie pleurala): ca durere, mai accentuat revarsatul pleural si/sau atelctezia pulmonara.

In formele dureroase,avansate cu prinderea periostului costal sau a unor filete nervoase, durerile devin intense, profunde cu caracter transfixiant.

Semnificatia durerilor este in general defavorabila. In forma clinica de tumoare apicala (sindromul Pancoast-Tobias), durerile au o topografie speciala (C8-Dl-umar, marginea cubitala a membrului superior).

Pleurezia se intalneste relativ mai frecvent in cursul evolutiei cancerului pulmonar, fie ca pleurezie maligna (metastatica sau prin contiguitate) fie prin inflamatie (para-neoplazica). In prima situatie, pleurezia agraveaza evolutia bolii.

Manifestarile extratoracice sunt caracteristice stadiilor avansate si foarte sugestive pentru diagnosticul de neoplazie. Orice modificare a starii generale trebuie sa atraga atentia.

Sindroamele paraneoplazice

O varietate de simptome extra-pulmonare ce pot determina adevarate "masti' ale cancerului pulmonar sunt datorate sindroamelor paraneoplazice. Tumorile bronho- pulmonare au capacitatea de a produce hormoni sau substante similare hormonilor responsabile de aparitia unor simptome , la distanta de tumoare , numite sindroame paraneoplazice. Si sindroamele paraneoplazice sunt estimate ca frecventa la 7-15% din cazuri si, in general aparitia acestora precede diagnosticul de neoplazie pulmonara. In anumite situatii , aceste simptome asociate sindroamelor paraneoplazice pot determina confuzie diagnosticelor cu boala metastatica.

Sindroame paraneoplazice: Dupa Bonadonna G. -Medicina Oncologica 2001

Sinteza hormonilor perptidici si eliberarea acestora de catre tumora pulmonara constituie cea mai buna explicatie a producerii sindroamelor paraneoplazice cu exemplul clasic oferit de hiponatremia determinata de productia de vasopresina si sindromul Cushing ca urmare a secretiei excesive de ACTH. Acestea sunt prezente cu varietatea histologica de "small cell' in timp ce hipercalcemia determinata de productia parathormonului este mai frecvent asociata cu forma epidermoids.

Alte sindroame paraneoplazice sunt determinate de mecanisme imune. Astfel, producerea de anticorpi impotriva tesuturilor proprii ar explica sindroame neurologice precum: miastenia Lambert-Eaton, retinopatia si neuropatia senzitiva la pacientii cu cancere pulmonare.In sindromul miastenic Eaton-Lambert, anticorpii blocati ai canalelor de calciu sunt la originea manifestarilor clinice. 

Sindroamele paraneoplazice, uneori preced simptomele legate de tumora. Astfel, embolii din endocardita marantica pot simula metastazele cerebrale ca si degenerescenta cerebeloasa sau corticala.

Osteoartropatia hipertrofica pneumica de origine pulmonara cu periostita, (tumefactia degetelor) determina dureri osoase simuland metastazele osoase.

Unele dintre cele mai frecvente sindroame sunt pierderea ponderalda si anorexia ce apar la 1/3 din pacienti, a caror mecanism ramane necunoscut. La pacientii cu cancer pulmonar, variante non-microcelulare, s-au constatat cresteri ale metabolismului proteinelor, cresterea productiei de glucoza si a catabolismului muscular, cu hipovitaminoze C severe. De asemenea, la pacientii cu cancer bronho-pulmonar cu anemii usoare, s-a constatat o scadere a nivelelor de eritropoietina, fata de pacientii normali.

Rolul examenului fizic este redus in formele initiate de boala. Acesta poate evidentia antecedentele bronho-pulmonare, factorii de risc: tabagismul si antecedentele profesionale.

Starea generala a pacientului ramane buna de cele mai multe ori si semnele de deteriorare semnifica adesea prezenta metastazelor. Poate coexista de asemenea o componenta infectioasa supraadaugata (febra, sputa muco-purulenta) semnele obiective ale unei pneumopatii acute.

Examenul aparatului respirator este frecvent normal bronho-pulmonar. Examenul obiectiv este important: releva adesea semnele discrete de extensie. Se cauta prezenta adenopatiilor supraclaviculare a caror semnificatie este foarte importanta prognostic.

6.2Diagnostic paraclinic

Radiografia toracica

Examenul radiologic standard al toracelui ramane examenul "cheie' pentru diagnosticul cancerului bronho-pulmonar. Imaginea toraco-pleuro-mediastino-pulmonara (fata de profil) este esentiala in descoperirea unui cancer pulmonar asimptomatic.

Radiografia toracica poate fi anormala (mai putin de 1% din cazuri) si atunci se recomanda recurgerea la alte explorari. In mod invers, radiografia toracica poate da imagini patologice, ce nu trebuie sa fie absolutizate in absenta etapei anatomo-patologice a diagnosticului.

Radiografic sunt relevate o serie de aspecte topografice: cancere centrale, cancere periferice, forme lombare, cavitare, bronhiolo-alveolare si multiple diseminari. In general cancerele epidermoide au o localizare centrala, cu atelectazie, pneumonie obstructive, adenopatie hilara si tendinta la cavitatie.

Adenocarcinoamele se prezinta ca o opacitate nodulara periferica cu afectarea pleurala si a peretelui toracic; carcinoamele macrocelulare determina aspecte de opacitati tumorale, pneumonita si adenopatie hilara, iar varianta microcelulara se prezinta ca o leziune centrala cu atelectazie, adenopatii hilare si mediastinale. Opacitatii hilare sau juxta-hilare constituie aspectul radiografic cel mai frecvent al formelor centrale. Trebuie disociata pe cat posibil, opacitatea tumorala de adenopatiile satelite interbronhice sau latero-traheale, uneori, bilaterale (in formele "small cell') sau adenocarcinoamele "centrale'.

Opacitatile sistemice datorate atelectaziilor sunt datorate tulburarilor de ventilatie. Acestea sunt dense, omogene, triunghiulare cu varful pe opacitatea hilara si baza externa. Tumorile periferice se prezinta sub forma unor mase izolate, opacitati cu limite nete, ovale dar cu semne ce evoca diagnosticul de cancer: marimea mai mare de 4 cm, iregularitatea conturului, cu "spiculi' (ce corespund unei extensii limfatice), absenta calcificarilor intra-tumorale.

Radiografia clasica este o tehnica cu multe imperfectiuni in ceea ce priveste capacitatea diagnostica si evaluarea preterapeutica a cancerului pulmonar, fapt ce nu o impiedica sa ramana examenul initial in strategia diagnostica imagistica.

Examenul computer tomografic

Computer-tomografia (CT) toracica este in prezent metoda esentiala in diagnosticul si evaluarea pre- si post-terapeutica a cancerului pulmonar.

Examenul CT ofera indicatii asupra invaziei structurilor mediastinale sau parietale.

Urmatoarele aspecte sunt foarte sugestive pentru invazia mediastinala si deci inoperabilitate

compresiunea marilor vase sau a esofagului;

- pierderea planului de clivaj dintre marile vase toracice si tumoare;

-contactul masei tumorale cu mai mult de 25% din circumferinta aortei;

-contactul tumorii cu mai mult de 3 cm din mediastin.

Computer tomografia poate fi utilizata pentru a ghida o punctie trans-toracica sau biopsiile cu ac subtire. De asemenea are un rol important in studiul metastazelor la distanta, special la nivel hepatic, cerebral, suprarenal si pentru revarsatele pleurale.

Rezonanta magnetica nucleara (RMN)

RMN este mai utila in depistarea invaziei la peretele toracic, tumorilor Pancoast si a diferentei dintre tumora si atelectazia pulmonara. Pentru evaluarea extensie hilare, mediastinale a tumorii si aprecierea invaziei ganglionare examenele CT si in RMN sunt echivalente.

Utilizarea de rutina a RMN trebuie rezervata numai pentru situatiile in care invazia tumorala locala a mediastinului, la peretele toracic sau a regiunii paravertebrale nu poate fi precizata pentru examenul CT.

Explorari radioizotopice

Scintigrafia cu Galia-citrat sau cu Cobalt-Bleomycin este metoda ce identifica extensia mediastinala, tumorile pulmonare primitive si adenopatiile, fixeaza trasorul radioactiv electiv la nivelul acestor niveluri; utilizarea sa in diagnostic si stadializarea este limitata, datorita ratei variabile de incorporare.

Tomografia cu emisie de pozitroni

Printre noile explorari introduse in urma cu cinci ani se numara si tomografia cu emisie de pozitroni (Positron Emission Tomography - PET). Aceasta tehnica de scanare este bazata pe incorporarea de glucoza radioactiva-flourdeoxiglucoza in celulele active metabolic. PET este acum acceptata ca o metoda exceptionala de diagnostic, stadializare si apreciere a raspunsului la tratament a cancerelor bronho-pulmonare. PET are o acuratete mai crescuta fata de examenele CT si scintigrafice in identificarea metastazelor mediastinale si in sediile la distanta si in diferentierea formatiunilor maligne de cele benigne.

Scintigrafia osoasa

Scintigrafia osoasa cu Tehnetiu (Tc) evidentiaza sediile de hipercaptare osoasa cu suspiciunea de metastaze osoase.

Se recomanda efectuarea scintigrafiei osoase si la pacientii candidati la operatie.

Examenul citologic din sputa (citodiagnosticul)

Examenul citodiagnostic este recomandat in formele proximale, dar nu si in formele periferice (in special in formele local-avansate a cancerelor bronho-alveolare unde lavajul alveolar isi gaseste o buna indicatie). Materialul provine din expectoratie (spontana sau provocata) .

Diagnosticul invaziv

Comporta multiple posibilitati de abord tehnic avand ca scop prelevarea de material tumoral pentru stabilirea diagnosticului histo-patologic, singurul care certifica prezenta neoplasmului bronho-pulmonar.

1.Bronhoscopia

Isi asuma un rol foarte important in diagnosticul si stadializarea cancerelor pulmonare. Bronhoscopia se practica in toate cazurile suspecte de neoplazie pulmonara, dar cele mai bune rezultate sunt furnizate de formele cu localizare "centrala' (90% cazuri).

Aspectele bronhoscopice cele mai frecvente descoperite sunt: burjonii tumorali (ce pot fi biopsiati), vegetatiile, aspectele de stenoza intrinseca sau extrinseca prin compresiunea de origine mediastinala.

In toate cazurile se recomanda biopsie sistematica. Daca prelevarile sunt negative si aspectul endobronsic este sugestiv, se repeta fibroscopia.

Fibroscopia flexibila a inlocuit pretutindeni bronhoscopia rigida, desj aspirarea si lavajul bronsic cu aceasta din urma, permite o acuratete de 70-90% in diagnosticul citologic si o identificare a tipului histologic in 30-60% din cazuri.

Explorarea bronhiilor apicale si laterale cu rezultate pozitive in 66% din pacientii fara nici un aspect macroscopic patologic endoluminal vizibil.

Punctia pulmonara transtoracica este un mijloc diagnostic relativ simplu. Pentru ca exista risc de hemoragie/pneumotorax, aceasta masura este recomandata doar la pacientii pentru care bronhoscopia este neconcludenta.Este contraindicata la pacientii cu febra, tuse, diateza hemoragica, tulburari de constiinta.

.Mediastinoscopia

Mediastinoscopia este un mijloc diagnostic recomandat in cancerele bronsice, cu adenopatii mediastinale. Indicatiile mediastinoscopiei sunt:

a)      masele mari ganglionare hilare cu sau fara interesare metastatica a mediastinului

b)      dovada radiologica a metastazelor in ganglionii paratraheali.

4.Toracotomia exploratorie

Este necesara la circa 20% din pacientii la care mijloacele diagnostice conventionale nu au permis formularea unui diagnostic. Prezinta avantajul unui act terapeutic simultan cu cel diagnostic. Examenul extemporaneu histologic este necesar spre a nu exista riscul unei exereze extinse nejustificative.

Alte prelevari diagnostice in formele metastatice : biopsii ganglionare supraclavicular, punctii-biopsii hepatice si osteo-medulare.Acestea sunt necesare, atunci cand o localizare metastatica ridica prezumtia originii bronsice, necesitand confirmare histologica (epidermoid sau adenocarcinom).

Diagnosticul biologic. Este util in vederea stabilirii extensiei reale a bolii (prezenta metastazelor) precum si ca factori de apreciere a prognosticului: hipoalbuminemia, viteza de sedimentare si polinucleoza, ca si procentul limfocitelor.

O valoare deosebita s-a dovedit a avea evaluarea LDH, fosfataza alcalina (FA) la pacientii cu metastaze viscerale, hepatice si osoase.

Markerii tumorali. Markerul clinic principal al cancerelor pulmonare poate fi considerat fumatul curent sau in antecedente. Astfel, s-a estimat ca un barbat in varsta de 35 de ani, fumator a mai putin de 25 de tigarete pe zi prezinta un risc de 9% de a muri de cancer pulmonar pana la varsta de 85 de ani, in timp ce un fumator de peste 25 tigarete pe zi prezinta acelasi risc de 18%. Factorii de risc precum: factori ocupationali, carcinogenii de mediu (azbestul) istoric familial de cancere pulmonare si istoric personal de boli cronice pulmonare pot fi considerati "markeri' de risc pentru neoplazia pulmonara.

Markerii tumorali in cancerul pulmonar pot fi impartiti in trei mari categorii: markerii serici, tisulari si din sputa.

Markerii serici. Acestia sunt: feritina, acidul sialic total (AST), acidul sialic lipidic (LSA), beta microglobuluina, lipotropina, hormonul coriogonadotrofic (P hCG si a hCG), calcitonina, parathormonul, antigenul carcinoembrionar (ACE), antigenul polipeptidic tisular (TPA), alfafetoproteina (AFP), neuron specific enolaza (NSE) precum si antigenele depistate cu ajutorul anticorpilor monoclonali: CA15-3, CA 19-9, CA - 125, CA 21-1 si CA - 50.

Cei mai utilizati in practica sunt:

1)Antigenul carcinoembrionar -ACE are o anumita valoare in stadializarea si in monitorizarea pacientilor cu cancer pulmonar si in mod particular a celor cu cancere pulmonare microcelulare (CBPSC).

Valori crescute sau persistent crescute ale ACE indica recidiva tumorii rezecate initial.

Valorile crescute ale ACE (mai mari de 720 ng/ml) par de asemenea a fi un reper util in monitorizarea raspunsului la chimioterapia precum si a progresiei pentru toate tipurile de cancere pulmonare ,dar mai ales in cele microcelulare.

Ca valoare prognostica, nivelele reduse de ACE au fost asociate cu supravietuirea pe termen lung, in timp ce valorile crescute sunt insotite de recidiva si deces in primii 2 ani de la diagnostic. Cresteri ale valorilor serice ale ACE sunt mai frecvente in boala metastatica fata de boala loco-regional avansata

Antigenul CA

Prognosticul a fost nefavorabil la pacientii cu valori crescute ale CA -2, posibil datorita faptului ca acestea sunt frecvent asociate cu boala in stadii avansate.

3) Proteina alfa 1 - glicoproteina acida (AGP)

Este o proteina de faza acuta ce este identificata cu valori crescute in cancerele pulmonare microcelulare.

Deoarece AGP este crescuta si in toate procesele inflamatorii benigne, valoarea sa diagnostica este redusa.

4) Neuron enolaza specifica serica

Neuron specific enolaza (NSE) este izoenzima enzimei intracitoplasmice, asociata cu o varietate de tumori apartinand sistemului APUD (feocromocitom, tumori carcinoide, neuroblastoame etc.) si formelor "small cell" de cancere pulmonare.

Este marker-ul cel mai sensibil si specific pentru cancerele cu celule mici.

Nivelul NSE creste in stadiile avansate de boala.

Determinarea valorilor NSE este utila in stadializarea tumorala si mai putin ca factor prognostic.

Mai multe rapoarte stiintifice indica ca expresia NSE in CBPNS este asociata cu un raspuns favorabil la chimioterapie.

5) Alti markeri tumorali si asociatiile lor

CYFRA 21-1

Concluziile actuale despre CYFRA 21-1 sunt:

markerul CYFRA 21-1 este util mai ales in CBP epidermoide;

este mai discriminativ ca alti markeri in a face deosebirea intre cancerele bronsice si alte boli respiratorii pulmonare;

nivelurile crescute de CYFRA 21-1 sunt un factor predictiv al unui cancer avansat dar nu permit sa se discrimineze intre cancerele operabile si cele inoperabile;

variatiile CYFRA 21-1 sunt concordante cu evolutia bolii;

nivelurile de CYFRA 21-1 crescute sugereaza un pronostic nefavorabil, independent de stadiul bolii.

Antigenul carcinomului epidermoid (TA-4) este util ca marker tumoral in carcinoamele epidermoide pulmonare.

Antigenul polipeptidic tisular (TPA) este un marker crescut in cancerele pulmonare ca si in cancerele de prostata si vezica urinara.

In cancerele pulmonare "small cell' sunt crescute si enzimele: creatinkinaza BB (CK-BB) si cromogranin A (CGA) dar nu s-a demonstrat inca o utilitate practica a acestora

Hormonii ectopici

Includ: hormonul anti-diuretic (ADH), hormonul adenocorticotropic (ACTH), hormonul stimulator al melanocitelor (MSH) si calcitonina.

Vasopresina (hormon antidiuretic)

ADH-ul este mai frecvent crescut in formele de cancer pulmonar microcelular.

Apare si in tumorile carcinoide si in alte cancere.

ADH-ul este un marker specific pentru diagnosticul cancerelor pulmonare dar normalizarea nivelurilor plasmatice de sodiu este un bun indicator al raspunsului la chimioterapie, in timp ce cresterea sodiului semnifica prezenta recidivei.

Hormonul adrenocorticotropic ectopic

Hormonul adrenocorticotropic (ACTH) este cel mai frecvent hormon ectopic.

ACTH a fost investigat ca marker polipeptidic hormonal atat in formele "non-small" cat si in formele "small cell" de cancer pulmonar.

Nu este sensibil si nici specific ca indicator al neoplaziei pulmonare si nu este un factor prongostic al recidivei tumorale.

Markerii tisulari Biomarkerii tisulari includ: markerii genetici, oncogene mutante sau supraexprimate, gene supresoare, markerii de diferentiere, de angiogeneza si markerii de proliferare celulara.

Markerii din sputa

Markerii din sputa pot facilita depistarea precoce si tratamentul acestor pacienti.

Citologia sputei

Citologia sputei prin examenul microscopic al sputei este una din cele doua metode principale (alaturi de radiografia pulmonara standard) ce a fost testata in depistarea precoce.

Analiza imuno-hitochimica a sputei

3.Analiza moleculara-genetica a sputei.

Diagnostic diferential

metastaze ale unui cancer cu punct de plecare sanul, rinichiul, pancreasul, colonul, testiculul etc.;

limfomul malign tip Hodgkin sau nonhodgkinian localizat in mediastin;

timomul;

tumori benigne: fibroame, neurofibroame, lipoame, adenoame pulmonare;

abcesul pulmonar;

tuberculoza pulmonara;

histoplasmoza.

anevrismul aortei;

hamartomul;

6.3CLASIFICARE TNM

Dupa UICC- TNM Classification of malignant tumours Fifth Edition 1997 edited by Sobin LH, Wittekind CH. Wiley- Liss. New York 1997, p 93-97

Clasificarea TNM se aplica doar carcinoamelor. Conditii

Categoria T: examen clinic, imagerie, endoscopic si/ explorare chirurgicala Categoria N: examen clinic, imagerie, endoscopic si/ explorare chirurgicala Cetegoria M: examen clinic, imagerie, endoscopic si/ explorare chirurgicala

T  = Tumora primitiva

Tx = Tumora a carei prezenta nu poate fi afirmata, sau tumora dovedita prin prezenta de

celule maligne in expectorate sau in secretiile bronhopulmonare, fara leziuni vizibile prin

imagerie sau bronhoscopie.

TO = Fara semne de tumora primitiva.

Tis = Epiteliom in situ

Tl = Tumora < 3 cm, in cea mai mare dimensiune, inconjurata de plaman sau de pleura

viscerala si fara semne de invadare mai departe de bronsia principala.

T2 = Tumora >3 cm, in dimensiunea sa cea mai mare , sau cu invadarea bronsiei mari

principale la 2 cm sau mai mult de carena sau cu invadare pleurei viscerale sau asocierea unui

sindrom de atelectazie sau a unei pneumopati obstructive care se intinde la regiunea hilului

T3 = Tumora de orice dimensiune cu extensie directa la structurile adiacente ( diafragm,

pleura mediastinala ) sau tumora la mai putin de 2 cm de carena la bronhoscopie sau tumora

asociata cu atelectazie sau pneumopatie obstruind un plaman in totalitate.

T4 = Tumora de orice marime care invadeaza mediastinul, inima, vasele mari, esofagul,

N = Adenopatie regionala (ganglionii mediastinali si paratraheali)

Nx = Absenta conditiilor minimale pentru a clasifica ganglinii regionali.

NO = Fara semne de invadare a ganglionilor limfatici regionali.

Nl = Semne clare de invadare a ganglionilor peribronsici si sau ai hilului homolaterali

(inteleging si extensia directa a tumorii primitive)

N2  = Semne de invadare a ganglionilor contralaterali madiastinali sau hilari de aceeasi parte cu tumora sau contralateral, ganglionii scalenici sau supraclavicular.

M = Metastaze la distanta

Mx = Informatii insuficiente pentru a clasifica metastazele la distanta

MO = Fara semne de metastaze la distanta

Ml = Prezenta de metastaze la distanta.

Grupare pe stadii

Cancer ocult Tx NO MO

StadiulO Tis NO MO

Stadiull Tl NO MO

T2 NO MO

StadiulII Tl Nl MO

T2 Nl MO

Stadiul III

III A Tl N2 MO

T2 N2 MO

T3 NO, 1,2 MO

IIIB oriceT N3 MO

T4 orice N MO

Stadiul IV orice T orice N Ml

7. Prognostic si tratament

In grupul pacientilor cu stadii limitate de CBPNS, factorii majori prognostici identificati sunt: marimea tumorii si prezenta sau absenta diseminarilor limfatice la distanta. Tipul histologic reprezinta un element pronostic minor: cancerele nediferentiate cu celule mari au o evolutie nefavorabila, fata de adenocarcinoame si carcinoame epidermoide.

Printre cei mai importanti factori, ce au fost identificati ca importanti pentru supravietuire in formele avansate de boala sunt: statusul de performanta fizica, stadiul bolii si pierderea ponderala (inregistrata la momentul diagnosticul > 5% pierdere din greutatea initiala)

Iin stadiul III, pacientii fara adenopatii sau cu adenopatii hilare (N0-N1) prognostic mai bun fata de cei cu adenopatii mediastinale (N2).

In stadiul IV, prognosticul este influentat de sediul metastazelor (pronostic nefavorabil pentru cele hepatice si cerebrale fata de cele cutanate si pulmonare), dar aceste date sunt inca controversate.

Metastazele osoasa si hepatice au fost cel mai adesea citate, in studiile clinice, ca influenteaza negativ supravietuirea.

Varstele la debutul bolii si sexul au o valoare prognostica controversata.

Factorii prognostici in studiile initiate (I, II, si stadiile III rezecabile)

Factorii clinici prognostici determinanti pentru pacientii cu stadii initiale ale CBP sunt :

■ marimea tumorii

■ prezenta sau absenta metastazelor in ganglionii

Aceste trasaturi se regasesc si in stadializarea TNM. Alti factori clinici prognosti sunt regionali:

-varsta >60 ani -sexul masculin

-posibilitatea practicarii unei rezectii radicale de tip: pneumectomie , segmentectomie sau "wedge resection'. Subtipul histologic nu a demonstrat informatii prognostice. Expresia de mucina s-a demonstrat a fi si un factor de pronostic nefavorabil. Mucina determina scaderea agregarii celulelor tumorale si faciliteaza formarea metastazelor.

In general, stadiul bolii ramane cel mai important instrument prognostic.

Factorii prognostici in formele avansate de cancere pulmonare ( stadii III nerezecabil, IV). Deoarece speranta de viata la 5 ani a pacientilor cu CBP avansate este scazuta, stadializarea TNM nu este la fel de fiabila pentru precizarea prognosticului in cadrul acestor subgrupe. Studiile actuale au precizat ca factorii cei mai importanti cu rol prognostic:

stadiul preterapeutic

statusul de performanta

pierderea ponderala.

Sexul feminin s-a dovedit un element prognostic favorabil. Femeile tind sa supravietuiasca mai mult ca barbatii.

Valorile lacticdehidrogenazei (LDH) s-au dovedit un factor prognostic independent in cancerele microcelulare (small cell).

Chimioterapia a fost indicata ca un element prognostic favorabil de anumite studii.

Subtipul histologic nu a demonstrat valoare prognostica.

Sediul de metastazare ramane un element prognostic discutabil.Metastazele osoase si hepatice au fost citate cel mai frecvent ca factori prognostici compatibili cu o supravietuire mai redusa. Numarul total al metastazelor si intervalul de timp in care s-au dezvoltat par sa influenteze de asemenea prognosticul.In particular, pacientii cu metastaze unice prezinta un prognostic mai bun, si rezectia chirurgicala. ar constitui o optiune cu impact benefic.

Pana in prezent nu exista un model prognostic care sa combine toti factorii prognostici mentionati si care sa poata fi recomandat pentru alegerea unei terapii sau sa prezica rezultatele individuale la pacient.

Tratament

Tratamentul cancerului pulmonar este diferit in functie de forma histologica. De aceea vom aborda separat tratamentul celor 2 forme histologice: cancerul pulmonar non-microcelular (NSCLC) si cancerul pulmonar cu celule mici .

Tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular (NSCLC).

Odata stabilit diagnosticul de cancer pulmonar, pasul urmator consta in determinarea rezecabilitatii (care depinde de forma histologica si extensia tumorii) si a operabilitatii (care depinde de conditia medicala a pacientului). Aproximativ 50% dintre pacienti sunt operabili. 50% dintre pacientii operabili au tumori rezecabile (25% din total). Jumatate dintre pacientii cu tumori rezecabile supravietuiesc 5 ani (12% din numarul total de pacienti sau 25% dintre cei operabili). In ceea ce priveste stadiul I, II, III A ( T3 NO) exista un larg consens, in sensul ca interventia chirurgicala este recomandata ca prim act terapeutic. Pentru stadiul IV (cu exceptia pacientilor cu metastaza cerebrala unica si a celor cu compresie medulara epidurala), tratamentul este nechirurgical. Exista controverse in ceea ce priveste tratamentul stadiilor Ilia ( cu Nl sau N2) si IIIB. Prezenta metastazelor in ganglionii mediastinali (N2) indica boala avansata si este considerata de unii autori contraindicatie pentru interventia chirurgicala. Cu toate acestea, unii chirurgi recomanda interventia chirurgicala la cei cu N2 limitat la un singur grup ganglionar.

Tratamentul stadiilor I-II si III A

Tratamentul chirurgical Complexitatea si extensia interventiei chirurgicale trebuie sa aiba in vedere extirparea intregului tesut tumoral si conservarea tesutului pulmonar sanatos. Rezectia segmentara este recomandata pentru tumori periferice mici (2 cm in diametru) - Tl NO MO. Lobectomia se practica pentru tumori centrale, intralobare, avandu-se grija ca rezectia sa se faca in tesutul sanatos. Adenopatiile peribronsice sau lombare se extirpa "in bloc'. Pneumectomia se recomanda pentru tumori extinse la mai mult de un lob.

Radioterapia- Radioterapia este indicata in urmatoarele situatii:

a). la pacientii cu tumori rezecabile, dar inoperabili din punct de vedere medical. Supravietuirea la 5 ani la acesti pacienti este de aproximativ 20%. Rata de sterilizare a tumorii este de 25-50%, in functie de dimensiunea tumorii. Efectele secundare ale radioterapiei
externe asupra tesutului pulmonar nu le depasesc pe cele ale interventiei chirurgicale;

b). in tratamentul preoperator al tumorilor de apex (Pancoast -Tobias);

c.) administrate postoperator (adjuvant) iradierea externa scade rata recurentei locale;nu a fost demonstrat un impact semnificativ asupra supravietuirii globale;

d.) pentru recidivele locale aparute postoperator la pacientii care nu suporta o noua interventie chirurgicala.

Chimioterapia adjuvanta - pentru stadiul 1, chimioterapia adjuvanta cu ciclofofsamida, adriamicina si cisplatin nu a dovedit nici un impact in ceea ce priveste supravietuirea globala. Pentru stadiile II-III, chimioterapia adjuvant (constand in 6 cicluri CAP) singura sau dupa radioterapia adjuvanta prelungeste semnificativ supravietuirea pentru adenocarcinomoame sau carcinoame cu celule mari.

Tratamentul bolii avansate (stadiile IlIA, IIIB, IV)

Tratamentul neoadjuvant- In ultima decada, numeroase studii de faza II au demonstrat posibilitatea interventiei chirurgicale dupa radio-chimioterapia preoperatorie. Eficienta chimioterapiei (singura sau in combinatie cu radioterapia) in ceea ce priveste reducerea dimensiunilor tumorale a facut posibila cresterea atat a rezecabilitatii tumorii, cat si a supravietuirii pacientilor cu tumori pulmonare in stadiile IIIA si IIIB(NSCLC). Studii clinice randomizate au demonstrat cresterea semnificativa a supravietuirii la pacientii tratati cu trei cicluri de chimioterapie pe baza de compusi de platina (cisplatin) preoperator. S-a constatat o crestere semnificativa a ratei de rezecabilitate si a supravietuirii atunci cand chimioterapia a fost asociata cu radioterapia.

Radioterapia

Doza totala este de 5000-6000 cGy, administrate in 5-6 saptamani (4000 cGy preoperator). Radioterapia paliativa este indicata in:

-hemoptizie;

-atelectazie prin obstructie bronsica;

-sindrom de vena cava superioara;

-disfagie si compresie mediastinala;

-durere datorata invaziei peretelui toracic.

Chimioterapia- NSCLC este recunoscuta ca fiind una dintre cele mai chimiorezistente tumori solide. Rata de raspuns la monochimioterapie este de 15-20%. .Folosind combinatia a 2 sau 3 agenti citostatici activi, rata de raspuns creste la 25-40%. Descoperirea de noi agenti citostatici, cu noi mecanisme de actiune, cum sunt taxanii (docetaxel-Taxotere si paclitaxel- Taxol), Gemcitabina si inhibitorii de topoizomeraza I (irinotecan, topotecan) deschide noi perspective pentru tratamentul cancerului pulmonar.

Tratamentul cancerului pulmonar "non-small' stadiul IV

Tinand cont de datele obtinute pana in prezent, abordarea cea mai rezonabila este de a trata numai pacientii cu indice de performanta bun (ECOG-2), fara scadere ponderala semnificativa si, daca este posibil, in cadrul unui trial clinic. Regimurile de chimioterapie folosite asociaza compusi de platina (cisplatin) cu diversi alti agenti citostatici (cisplatin-navelbine, cisplatin-etoposide).In prezent sunt in studiu si alte combinatii cum sunt: taxol-cisplatin, taxotere-cisplatin, taxotere- gemcitabine, ratele de raspuns fiind promitatoare. Daca pana de curand nu se punea problema folosirii chimioterapiei de linia a II-a, studii recent incheiate au demonstrat imbunatatirea atat a calitatii vietii, cat si a supravietiurii pentru lotul tratat citostatic. Intre agentii citostatici activi in linia a Il-a (la pacienti rezistenti la cisplatin), Taxoter-ul (docetaxel) pare sa ofere cea mai buna rata de raspuns (20%), cu o supravietuire la un an de 35%. In cazul metastazelor osoase, compresiei medulare epidurale sau a metastazelor cerebrale se indica iradiere paleativa.

Tratamentul Small-Cell-lung-cancer

Aproximativ 20% dintre cancerele pulmonare sunt cancere cu celule mici. 2/3 dintre pacientii cu SCLC se prezinta cu boala diseminata; supravietuirea la pacientii netratati este in jur de 12 saptamani. Foarte putini pacienti supravietuiesc peste un an. Chimioterapia a facut ca supravietuirea sa creasca de 4-5 ori.

Tratamentul bolii limitate la parenchimul pulmonar (chirurgical)

In 5-10% dintre cazuri tumora este limitata la parenchimul pulmonar si diagnosticul se stabileste dupa excizia tumorii. In cazurile in care tipul histologic a putut fi determinat prin bronhoscopie sau punctie-biopsie transbronsica - si nu se constata diseminare la distanta (dupa TC, punctie medulara, biopsie a ganglionilor mediastinali) se recomanda interventie chirurgicala. Tipurile de interventie chirurgicala sunt aceleasi ca si pentru NSCLC. Supravietuirea la 5 ani pentru stadiul I poate atinge 50-60%. Interventia chirurgicala trebuie urmata de chimioterapie adjuvanta, din cauza riscului crescut de aparitie a metastazelor.

Chimioterapia In jurul anului 1970 a existat un entuziasm deosebit general de descoperirea radio si chimiosensibilitatii deosebite a SCLC. Au fost utilizate fiind cea care include un compus de platina (cisplatin) impreuna cu o epipodophylotoxina (etoposide sau teniposide). Alte combinatii includ: ciclofosfamida, vincristin si o antraciclina. Ratele de raspuns ating 80%, cu raspuns complet variind intre 30-40% pentru pacientii cu boala limitata si 15-20% pentru cei cu boala diseminata. Supravietuirea acestor pacienti este de 12-15 luni (10-15% la 5 ani ). Durata tratamentului este de 6 luni, corespunzand la 6-8 cicluri de chimioterapie. Intensitatea chimioterapiei poate fi crescuta, fie prin folosirea factorilor de crestere, fie prin transplantul autolog de maduva. Studiile indica rezultate superioare in ceea ce priveste supravietuirea prin folosirea ca tratament de inductie a combinatiei fosfamid-carboplatin-etoposide.

Chimioradioterapia Studiile care au comparat chimioterapia singura cu chimioterapia plus iradierea toracica au demonstrat un beneficiu clar (in ceea ce priveste controlul local si supravietuirea) pentru tratamentul asociat. In prezent, schema terapeutica consta in administrarea unei doze de 45 Gy in 25 de sedinte, concomitent cu chimioterapia (constand in cisplatin si etoposide). Aceasta abordare terapeutica a crescut la 30% supravietuirea la 3 ani.

Iradierea craniana profilactica Pacientii cu SCLC prezinta un risc mare pentru dezvoltarea metastazelor cerebrale. Rolul iradierii craniene profilactice ramane controversat. Unele studii au demonstrat o reducere a frecventei metastazelor cerebrale; aceasta nu a condus insa la ameliorarea supravietuirii. Recomandarea actuala este ca iradierea cerebrala sa se faca numai la pacientii la care se obtine un raspuns complet prin chimioterapie de inductie. Doza recomandata este de 25-30 Gy ( cu o fractionare de 2-3 Gy /sedinta)

Tratamentul bolii diseminate. 2/3 dintre pacienti prezinta boala diseminata la momentul diagnosticului. Fara tratament, supravietuirea medie este de 6-8 saptamani. Chimioterapia creste durata supravietuirii la 8-10 luni. Regimurile de chimioterapie sunt aceleasi ca si pentru boala localizata, combinatia cisplatin-etoposide fiind cea mai utilizata. In prezent se afla in curs de investigare noi agenti citostatici, intre care cei mai promitatori par inhibitorii de topoizomeraza I (irinotecan si topotecan). Capacitatea topotecanului (Hycamptin) de a depasi bariera hemtoencefalica face ca acesta sa devina un component de baza a schemelor de tratament al SCLC. Radioterapia paliativa are aceleasi indicatii ca si pentru NSCLC.

Bibliografie

1) Anastasatu C; Eskenasy A. ,'Cancerul bronhopulmonar', colectia 'Enciclopedia Oncologics', vol. XVI, 1986.

2) Aurebach O.; Brown R.; Garfinkel L., 'Histologic bindings in the tracheobronchial tree of uranium miners and non-miners with lung cancer'. Cancer 1987,483-489.

Bidoli P, della Cuna R. -Neolasie delpulmone , in:Bonnadona G.(ed) Medicina Oncologica 6^th ed, Mason, Milano 1999:857-889.

4) Biles B; Lord P. W.; Whimster W. F., 'Bronhial gland histochemistry in lungs removed for cancer'. Thorak, 1980, 546-551

5) Blot W. J.; Richter S.; Lubin J. 'Lung cancer risk with cigar and pipe use' Cancer instit., 1984,337-381.

6) Blot W. J.; Lubin J. 'Assesment of lung cancer, risk factors by histology category'. Cancer instit, 1984, 383-389.

7)Bonomi P, Kim, K, Chang A : Advanced Nonsmallcell lung cancer patients treated with two dose levels of pactitaxel combined with Cisplatin: rezults of an Eastern Cooperative Oncology Group Trial. J.Clin Oncol 2000, 18 (3) : 623-630.

8) Bonomi P, Kim, K, Chang A, et al.: Phase III trial comparing etoposide (E) cisplatin versus taxol (T) with cisplatin G CSF(G) versus taxol - cisplatin in advanced nonsmall cell lung cancer. An Eastern Cooperative Oncology Group2000,19 (4): 330-345.

Brenatch O.S.-'Non-small cell lung cancer',in Bethesda Handbook of Clinical oncology, eds .Abraham J,Allegra CJ,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,2001.

10) 'British Medical Journal' Editia in limba romana, vol. 5, nr. 1, 1998.

11) Domnisoru L. D., 'Compendiu de medicinS internS', Editura StiintificS, Bucuresti, 1994.

12) Feld R. Ginsberg R.J., Payne D.G., Shepherd-F.A- Lung, in AbeloffM D Armitage J.O (eds) Clinical Oncology. Second edition. Cherchill Livingston :-New York 2000: 1398-1477.

13) Gherasim L.-'Medicina interna.Bolile aparatului respirator.Bolile reumatice'editia a-II-a,vol I,Ed Medicala,Bucuresti,2001.

14) Ginsberg R.J.. Vokes E.E., Rosenzweig K- Non-small cell lung cancer, in DeVita VTJr (Editor)Cancer: Principles of Oncology 6th edition Philadelphia 2001:925-982.

15) Harrison T. R., 'Principes de Medicine Interne', Edition 14, Medicine-Science.

16) Hirsch FR. Franklin WA Gazdar AF, Bunn PA.- early detection of Lung cancer: clinical perspectives of recent advances in biology and radiology. Clinical Cancer Research 2001.

17) Hope R. A.; Longmare J.; Hodgetts T. S., 'Manual de medicinS clinicS', Editura Medicals, Bucuresti, 1995.

18) Horvat T, Dediu M. Tarlea A- Cancerulbronho-pulmonar. Ed.Universul, Bucuresti 2000.

19) Lowe V.J.,Naunheim K.-'Positron emission tomography in lung cancer',Thoracic Surgery,1998

20) Miron L. Mihaescu T. Cancerul bronho-pulmonar: : principii de practica clinica si tratament. Ed.Poilrom 2001.

21) Nagy Viorica-'Propedeutica oncologica',Editura Medicala Universitara 'Iuliu Hatieganu',Cluj-Napoca,2003.

22) Pass HI- Lung Cancer: Principle & Practice. Second edition. Lippincott Williams& Wilkins 2000.

23) Pirozynski M.-'Bronchoalveolar lavage in the diagnosis of peripherial primary lung cancer',Chest,1996,102.

24) Pneumoftiziologia' - Revista SocietStii Romane de Pneumoftiziologie 'Marius Nasta'; Bucuresti, 1998, vol. XLVI - XLVII.

25) PSun R., 'Tratat de medicinS internS', vol. 1, Editura Medicals Bucuresti, 1995.

26) Schwartz et al-'Principiile chirurgiei'vol I,prima editie lb.romana,Editura Teora,Bucuresti,2005.

27) Smith I.E., Marry OBrien ER. Talbot D.C.- Duration of chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a randomized trial of three versus six courses of Mitomycin, Vinblastine and Cisplatin- J. Clin. Oncol. 2001; 19(9): 1336-1343.

28) Souquet PJ, Chauvjn F, Boissel JP, si al: Polychemoterapy in advanced non small cell lung cancer: a meeta-analysis. Lancet 1993; 342(8862): 19-2 1.

29) Sutton D., 'Radiology and Imaging for Medical Students', 1998

30) 'Textbook of Respiratory Medicine', vol. 1, 2, Editia 1998

31) Vaporcyan AA,Kies M,Stevens C et al-'Cancer of the lung in 'Cancer Medicine'',6^th eds,Holland,Frei,BA Decker,Hamilton,2003.