HISTIOCITOZA X (reticuloendotelioza, histiocitoza cu celule Langerhans)

HISTIOCITOZA X (reticuloendotelioza, histiocitoza cu celule Langerhans)

Histiocitoza X (HX), in acceptiunea ac­tuala unitara, este un concept care inglobeaza mai multe sindroame anatomoclinice, legatu­ra dintre ele fiind facuta de catre proliferarea anarhica, locala sau generala, a sistemului ce­lular histiocitar (monocito-macrofagic), repre­zentat de celula Langerhans. HX face parte din clasa I de histiocitoze ale copilului.

Etiologia HX nu este cunoscuta. Acest sin­drom este inclus in randul bolilor cu potential malign, datorita unor elemente histologice, clini­ce si de evolutivitate ce-l caracterizeaza. S-a invo­cat rolul eventual al unor infectii virale sau bac­teriene, dar fara argumentare solida.

S-a postulat ca HX s-ar afla la o zona de granita intre benignitate si malignitate, aceasta aparand ca un raspuns particular la subiectii predispusi prin perturbarea mecanismelor de aparare de catre disfunctii imunitare. HX nu este contagioasa si nu are un caracter familial sau ere­ditar, sexul masculin fiind mai frecvent afectat. S-a descris totusi prezenta acestui sindrom la mai multi membrii ai unei familii. Studiile actuale au postulat ca HX pare sa se datoreze unei reactii imune atipice sau unui mecanism autoimun, sti­mulul declansator ramanand necunoscut.

Fiziopatologie. Mecanismele fiziopatologice ale HX cons­tau in proliferarea necontrolata a histiocite­lor si infiltrarea diferitelor organe si tesuturi, interferand functionalitatea lor. Infiltrarea M.O. se intalneste la 20-25% din bolnavi, cu aparitia insuficientei medula­re, partiale sau totale.

Tot prin mecanism infiltrativ se pot produ­ce insuficienta respiratorie, hepatica, renala etc. Infiltrarea histiocitara din hipofiza si deformari­le sau chiar distrugerile seii turcesti conditioneaza instalarea diabetului insipid. Histiocitele pato­logice isi intensifica unele functii ca spre exemplu, capacitatea fagocitara fata de unele elemente sanguine sau producerea de substante piroge­ne. Histiocitele patologice proliferante si denu­mite histiocite Langerhans reprezinta anomalia de baza a HX. Celula Langerhans se deosebeste de celelalte histiocite prin prezenta granulei Langerhans (corpusculul Birbeck), organit celular de forma tubulara, cu o dilatatie terminala, ceea ce-i confera aspectul de racheta de tenis. Aspectul histopatologic al leziunilor din HX este acela de proliferare histiocitara (plaje de histiocite), une­ori formand celule gigante multinucleate.

Reactia granulomatoasa (aglomerare de eo­zinofile, limfocite, plasmocite, neutrofile) este al doilea element histopatologic ce caracterizeaza HX.

In evolutie se formeaza si histiocite cu aspect xantomatos, prin fagocitarea incluziilor de natura lipidica si a histiocitelor degenerate si necrobiotice. O predominanta a macrofagelor si a celulelor spumoa­se semnifica tendinta de cronicizare a leziunilor. Dia­gnosticul de HX se bazeaza pe criterii strict definite de "Histiocyte Society Writing Group" -1987- citat de prof. Valeriu Popescu:

analiza histologica conventionala ce sta­bileste diagnosticul prezumtiv si care evidentiaza proliferarea histiocitara, celulele fiind de talie mare cu nucleu neregulat, cu cromatina fina, reticula­ta, fara nici un semn de malignitate;

evidentierea a cel putin 2 elemente din urmatoarele: reactia pozitiva la ATPaza, pro­teina S-100, manozidaza, ce vin sa complete­ze diagnosticul de HX.

Diagnosticul de certitudine se face prin evidentierea granulelor Langerhans (corpus­culi Birbeck) la microscopul electronic si/sau demonstrarea determinantilor antigenici T6 (CD1) la suprafata celulelor lezate.

Granulomul eozinofil (Histiocitoza X localizata)

Granulomul eozinofil reprezinta cea mai frecventa forma de manifestare a HX, aparand in copilarie si la adultul tanar, dar putand fi ob­servata si la celelalte varste. Boala nu are pre­dominanta fata de sex si a fost evidentiata mai frecvent la albi. Localizarea osoasa este cea mai frecventa (granulomul eozinofil al osului), dar pot apare si localizari viscerale (granulomul eozi­nofil visceral: pulmonar, ganglionar, hepatic, bucodentar, ocular, genitoanal etc.).

Localizarile osoase. Oasele craniului (calota, orbitele, mastoida, maxilarele) sunt cel mai frecvent interesate, apoi coastele, oasele bazinului si oasele lungi (femurul si radiusul). De obicei leziunile osoase sunt unice, dar se pot asocia cu leziuni si la alte organe.

Simptomatologia clinica este redusa. Bol­navul este de obicei afebril, pe langa o stare ge­nerala modificata. Nu se constata modificari ale constantelor biologice sanguine. Uneori VSH este moderat marita. Consultul medical este so­licitat cu ocazia aparitiei unei dureri localizate, exacerbata la miscari, mai frecvent in regiunile epifizare. Osul atins prezinta in evolutie tume­fiere si senzatie de pseudofluctuenta, iar te­suturile moi adiacente sunt infiltrate. Cand este afectat osul temporal, bolnavul poate prezenta otita cronica si/sau semnele unei paralizii de nerv facial periferic. Deplasarea dintilor, dure­rile dentare si halena fetida sunt semnalate cand leziunile se localizeaza la nivelul mandibulei, in special in portiunea dentara. Extractiile dentare sunt urmate de vindecari intarziate. Prabusirile vertebrale determina instalarea "vertebrei plane", ce se exteriorizeaza printr-un sindrom neurologic, pana la tabloul clinic al sectiunii transverse. Platispondiliile infantile sunt determinate cel mai frecvent de leziunile produse de granulomul eozinofil.

Examenul radiologic evidentiaza zone lo­calizate de decalcifieri de aspect omogen, cu dia­metrul de 1-6 cm cu margini nete. Modifica­rea de opacitate apare la inceput in medulara, iar prin expansiune erodeaza corticala, care poate fi depasita si rupta. La acest nivel se pro­duc fracturi patologice.

In unele cazuri, leziunile osoase sunt necon­cludente, indeosebi cand sunt vechi, dislocate sau remaniate. Alteori exista modificari osteoporoti­ce, imagini lacunare sau calcifieri excesive.

Localizarile extraosoase ale granulomu­lui eozinofil sunt semnalate mai frecvent in ulti­mele trei decenii. Granulomul eozinofil al plama­nului apare la tineri, cu predominanta pentru sexul masculin. Se manifesta printr-o tuse per­sistenta, subfebrilitati si modificarea starii gene­rale. Examenul radiologic pulmonar evidentiaza infiltrate interstitiale, nodulare sau difuze, uneori cu aspecte chistice.

Diagnosticul de certitudine se precizeaza numai prin biopsie pulmonara. Localizarile pulmonare ale granulomului eozino­fil pot avea evolutie spontana spre vindecare, cu formarea unui proces fibros.

Granulomul eozinofil cutanat apare mai frecvent la varsta de sugar si de copil mic, nefiind excluse nici celelalte varste. Leziunile cutanate pot fi manifestarea unica a HX sau pot reprezenta numai un simptom in cadrul celorlalte forme ale acesteia. Leziunile cutanate sunt variate: papuloase-eritematoscuamoase, la nivelul pielii paroase a capului. Si localizarile lor sunt varia­te, putandu-se intalni la nivelul regiunii genitale si perianale, axilare, inghinale, la nivelul trunchiu­lui sau generalizate. Din loc in loc, se evidentiaza zone depigmentate si cicatrizate. Aceste leziuni se pot asocia cu hepatosplenomegalie si/sau mi­cropoliadenopatie. Leziunile cutanate pot dispare fara tratament, dar pot reapare. Evolutia se face, uneori, spre celelalte forme ale HX.

Diagnosticul se precizeaza prin biopsie, ce evidentiaza o infiltratie histiocitara a dermu­lui si epidermului. Granulomul eozinofil cu localizare ganglio­nara este mai rar.

Alte localizari ale granulomului eozinofil. Leziunile orale se pot gasi in orice for­ma a HX si reprezinta, de obicei, o manifestare precoce a acesteia. S-au mai descris granuloa­me la nivelul stomacului, intestinului subtire si intestinului gros, localizarile fiind unice sau multiple, uneori cu caracter polipoid.

Simptomatologia clinica consta in pre­zenta tulburarilor de digestie si absorbtie, tul­burari de tranzit intestinal, anorexie, varsa­turi, stagnare ponderala etc. Uneori se pot intalni si simptome de tip pseudoulceros sau ocluziv. Se mai intalnesc si alte localizari ale granulomului eozinofil ca: timusul, glandele paratiroide, SNC etc.

Histiocitoza X diseminata

Histiocitoza X diseminata cuprinde o forma cu evolutie acuta, denumita Abt-Lette­rer-Siwe, si o alta forma cu evolutie croni­ca, boala Hand-Schüller-Christian. Uneori, delimitarea dintre aceste forme este dificila, existand multe variante intermediare.

Boala Hand-Schüller-Christian

Boala Hand-Schüller-Christian este rara, incidenta maxima fiind intre 2-6 ani, mai rar la adultul tanar. Aceasta boala ocupa un loc in­termediar in privinta gravitatii intre granulo­mul eozinofil si boala Abt-Letterer-Siwe.

Tabloul clinic este dominat de leziunile osoase si viscerale, pe langa prezenta subfebri­litatilor si cointeresarea starii generale. Leziunile osoase au predilectie pentru craniu, iar cele visce­rale pentru plamani, ureche si tegumente. Leziu­nile craniului realizeaza aspectul de ,,harta geo­grafica", iar faciesul se poate deforma prin intere­sarea oaselor orbitei si maxilarelor.

Exoftalmia pro­dusa de tumorile retroorbitare dau fetei un aspect grotesc, cu plasarea globilor oculari in planuri di­ferite. Infiltratiile tumorale din regiunea tala­mo-hipofizara determina aparitia diabetului insipid cu poliurie si polidipsie. Saua turceasca poa­te fi distrusa. Otoreea cronica , frecvent bilaterala, este rezultatul invaziei directe a mastoidei si sta­rii temporalului.

La nivelul oaselor lungi, leziunile se produc in regiunile epifizare. Leziunile cutanate sunt si­milare celor din forma acuta a HX, dar apar pe suprafete mult mai restranse. Leziunile pulmona­re produc dispnee, cianoza, infiltratii pulmonare interstitiale vizibile radiologic si realizeaza, in evo­lutie, o insuficienta respiratorie de bloc alveoloca­pilar. Uneori sunt insotite de colectii pleurale si pneumotorax spontan, recidivant. Mai pot fi inte­resate si alte organe, ca ficatul, splina, ganglionii, aparand inconstant o adenohepatosplenomegalie. Infiltrarea M.O. determina instalarea insuficientei medulare, cu pancitopenie periferica.

Boala Abt-Letterer-Siwe

Este cea mai grava forma a HX, aparand in special la copiii sub 3 ani. Evolueaza cu manifes­tarile unei boli infectioase acute, cu alterarea starii generale, febra, dificultati respiratorii si scadere ponderala, semnificand diseminarea leziunilor, cu afectarea unui numar important de apara­te si sisteme. Sunt caracteristice urmatoarele sem­ne si simptome: hepatosplenomegalie cu predo­minanta splenomegaliei si poliadenopatiei, care uneori poate domina tabloul clinic; icter, ascita si hipertensiune portala; leziuni cutanate maculopa­puloscuamoase, localizate in special pe torace, une­ori purpura, fiind practic constante. Pot interesa pavilionul urechii, fata, abdomenul si membrele; pneumopatie cu imagine radiologica micronodu­lara; poate atrage atentia prin dispnee de efort, tuse iritativa, dureri toracice difuze, in evolutie instalandu-se insuficienta respiratorie cronica; otita, otomastoidita; sunt practic constante (du­reri osoase, tumefactii localizate); anemie, gra­nulocitopenie si trombocitopenie, ca reflex al ins­talarii insuficientei medulare.

Diagnosticul este suspicionat clinic si sta­bilit histologic, prin evidentierea hiperplaziei ce­lulelor reticulare, cu caracter malign si tendinta la inlocuirea tesutului normal, prezenta eozino­filelor fiind exceptionala.

Evolutia HX depinde de forma de boala si de varsta de aparitie a acesteia, semnalandu-se mari variatii, chiar in cadrul aceleiasi forme. Granulomul eozinofil localizat poate evolua spon­tan spre vindecare, dupa cum poate trena si/sau se poate transforma intr-o forma generalizata si acuta, de tip Abt-Letterer-Siwe.

Varsta bolnavului este un element impor­tant pentru prognostic. Un granulom eozinofil solitar, aparut in primii 2 ani de viata, este aproa­pe totdeauna prima manifestare a unei boli diseminate. Daca leziunea osoasa debuteaza dupa varsta de 4-5 ani, sunt multe sanse ca sa ramana localizata si exclusiv osoasa. Prognosticul for­mei acute ramane grav, el fiind intunecat de ris­cul evolutiei spre fibroza pulmonara si/sau spre fibroza hepatica, cu instalarea hipertensiunii portale. Evolutia bolii Abt-Letterer-Siwe este in pusee succesive, iar in final spre deces.

Diagnosticul diferential al HX

Granulomul eozinofil cu localizare osoasa trebuie diferentiat de: tumori osoase maligne primare, metastaze carcinomatoase, mielom multiplu, tumoare cu mieloplaxe, sarcom Ewing.

Determinarile ganglionare se vor diferen­tia de adenopatii cronice nespecifice, adenopa­tii localizate de natura parazitara si micotica, de tuberculoza ganglionara si adenitele cervi­cale cu microbacterii atipice, de boala Hodgkin, reticulosarcom si limfosarcom. Tuberculoza gan­glionilor latero-cervicali prezinta, la punctia gan­glionara, celule de tip histiocitar, elemente evi­dentiate si in sangele periferic; de aceea, pen­tru diagnosticul diferential este strict necesar un studiu histologic. Determinarile pulmonare se pot confunda cu tuberculoza miliara sau mi­cronodulara, sarcoidoza, granulomul Wegener, limfoame maligne, metastaze pulmonare, pne­umopatii interstitiale, alveolitele alergice ex­trinseci, hemosideroza. Exoftalmia din boala Hand-Schuller-Christian va trebui diferentiata de clorom, iar diabetul insipid din aceeasi afec­tiune, de cel din craniofaringiom, pinealom, xantomatoza infundibulo-tuberiana apoi, de cel din metastaze, leucemii, boala Hodgkin, sar­coidoza, meningita tuberculoasa, traumatisme craniene cu fracturi bazilare, de forme idio­patice si ereditare si de sindromul Lauren­ce-Moon-Bardet-Biedl. HX cu infiltratie medu­lara si descarcare histiocitara in sangele perife­ric trebuie diferentiata de leucemia monocitara acuta, precum si de leucemiile acute cu celule nediferentiate. Granuloamele cu localizare digestiva vor fi deosebite de granuloamele de ori­gine parazitara (larvele de Anisa-Kis, parazitii scrumbiei, Anchiolstoma, Ascaris). Diagnosticul diferential cu boala Niemann-Pick se face cito­chimic prin coloratia PAS a celulelor spumoase, care este pozitiva, iar de celulele Gaucher din boala cu acelasi nume, prin lipsa aspectului la­melar al citoplasmei.

Tratamentul HX este in general asema­nator cu cel al leucemiior si limfoamelor. La granulomul eozinofil al osului se indica exere­za (chiuretajul leziunii) si/sau radioterapia, fi­ind suficienta o doza de 600 R pe cura, repartizata in trei sedinte. Radioterapia mai este in­dicata ca tratament paleativ, in formele seve­re. In formele acute si generalizate, se poate incerca un tratament citostatic cu prednison, vincristina, sulfat de vinblastina. Modul de ad­ministrare si dozele sunt asemanatoare cu cele din limfoamele maligne. Corticoterapia este indicata in special in formele cu febra, manifes­tant cutanate, pulmonare si hemoragice. Ane­mia se va corecta cu sange si/sau masa eritro­citara. Vitaminoterapia si diversele simptoma­tice vor fi apreciate de la caz la caz. In ultimii ani au fost studiate si alte modalitati terapeu­tice: interferonul alfa, ciclosporina si grefa de maduva osoasa.

Interferonul alfa a fost utilizat plecand de la patogenia presupus imuna a HX si ar actiona prin cresterea activitatii citotoxice a celulelor NK, cu distrugerea celulelor Langerhans.

Grefa de MO se recomanda in formele severe de HX, in cazul absentei raspunsului la tratamentul citostatic. Ciclosporina poate preveni reactia grefei contra gazda.