Creeaza.com - informatii profesionale despre


Simplitatea lucrurilor complicate - Referate profesionale unice



Acasa » referate » chimie
Influenta excipientului asupra cedarii substantei active din supozitoare - lucrare de diploma

Influenta excipientului asupra cedarii substantei active din supozitoare - lucrare de diploma



SCOALA SANITARA POSTLICEALA

„CAROL DAVILA”

LUCRARE DE DIPLOMA

SCOALA SANITARA POSTLICEALA


„CAROL DAVILA

 

INFLUENTA EXCIPIENTULUI ASUPRA

CEDARII SUBSTANTEI ACTIVE 

DIN SUPOZITOARE

CUPRINS

I.                  Introducere

II. Partea  teoretica

           

II.1.Supozitoarele rectale – forma de administrare a medicamentelor

                        II.1.1. Generalitati

                        II.1.2. Excipienti pentru supozitoare

II.2.Biodisponibilitatea preparatelor administrate pe cale rectala

            II.3.Indometacinul. Caracteristici. Utilizari. Efecte toxice

III. Partea experimentala

           

III.1.Influenta compozitiei excipientului  asupra cedarii indometacinei din supozitoare

            III.2.Obtinerea unor baze de supozitoare din PEG

            III.3.Determinarea vitezei de dizolvare in apa

            III.4.Determinarea sarcinii de rupere a supozitoarelor  

IV. Concluzii generale

V. Bibliografie

I. Introducere

          Bolile aparatului  locomotor sunt foarte raspandite la populatia adulta.

            Tratamentul cu indometacina este deja destul de cunoscut. Este un antiinflamator nesteroidic, foarte puternic, dotat cu proprietati antalgice si antipiretice importante. Utilizarea supozitoarelor poate reduce considerabil incidenta tulburarilor gastrointestinale.

            Cercetarile de tehnica farmaceutica din ultimii decenii au impus utilizarea polietilenglicolilor ca excipienti pentru prepararea celor mai diverse forme farmaceutice.

            Datorita solubilitatii foarte bune in apa, tolerantei si lipsei de toxicitate, prin posibilitatea obtinerii unor preparate de consistenta adecvate  in cazul asocierii diferitilor reprezentanti ai seriei, datorita compatibilitatii cu majoritatea substantelor medicamentoase si datorita comportarii bune la conservare polietilenglicolii se preteaza foarte bine la prepararea bazelor de supozitoare.

            In cadrul formularii supozitoarelor trebuie sa se tina seama de o alegere judicioasa a exicipientilor precum si a tehnicilor de preparare, cu respectarea riguroasa a unor conditii tehnologice.

            Excipientii au dobandit in ultimii ani o notiune de specificitate, alegerea excipientului este o problema complexa care nu poate fi rezolvata decat prin studiul si confruntarea scopului terapeutic dorit de clinician si a problemelor tehnice care se pun farmacistului.

In partea experimentala a lucrarii de fata am urmarit realizarea unor supozitoare rectale avand ca excipienti emstecuri de polietilenglicoli.

Am urmarit variatia diversilor parametrii a produselor obtinute in functie de compozitia si proportia de polietilenglicoli. Am precizat compozitia optima a bazelor si a produselor finite dupa aprecierea modului de cedare a substantei active din produsele studiate.

II.Partea teoretica

II.1.Supozitoarele rectale – forma de administrare a medicamentelor

II.1.1. Generalitati

 

          Supozitoarele sunt preparate farmaceutice solide, obtinute din una sau mai multe substante active incorporate int-un excipient, destinate a fi administrate pe cale rectala, vaginala sau uretrala.

            In functie de locul de aplicare se impart in:

·         Supozitoare rectale (supozitoare propriu-zise)

·         Supozitoare vaginale (ovule sau globule)

·         Supozitoare uretrale (bujiuri)

Aceste definitii si interpretari sunt date incepand cu FR editia a VIII-a, care descrie intr-o singura monografie aceste trei tipuri de preparate.

Tendinta de a trata impreuna aceste trei tipuri de preparate farmaceutice a aparut in literatura datorita modului de preparare asemanator si faptului ca la obtinerea acestor forme farmaceutice se folosesc aceiasi excipienti. Apar insa diferentieri din punct de vedere al utilizarii si modului de actiune. Aceasta atrage dupa sine diferentieri in ceea ce priveste formularea, modul de dozare si forma preparatelor.

Unii autori folosesc termenul de supozitoare in sens si mai larg, prin supozitoare intelegand preparate de forma, consistenta si dimensiuni potrivite destinate a fi introduse in cavitatile corpului uman, excluzand cavitatea bucala, pentru a dezvolta o actiune terapeutica.

Dupa aceasta definitie sunt incluse in grupa supozitoarelor si preparatele  solide si semi-solide care se introduc in nas sau in ureche. De asemenea si comprimatele destinate a fi introduse in vagin (pessarii) sunt considerate tot supozitoare.

Denumirea de supozitoare a fost si este inca utilizata mai ales pentru preparate solide administrate rectal. Termenul provine din limba latina de la „supponere” (a pune in loc, a inlocui), ceea ce aminteste probabil de utilizarea la inceput a supozitoarelor ca laxative in locul clismelor.

Supozitoarele rectale au forma cilindrica, conica sau torpila.

Primele doua sunt in general mai usor de obtinut, in schimb forma de torpila mai greu de preparat este cea mai recomandabila deorece elimina riscul de expulzare reflexa in momentul administrarii.

Lungimea, grosimea si greutatea variaza : supozitoarele pentru adulti au greutatea 2-3 g, iar cele pentru copii 1-1,5 g.

FR IX prevede ca supozitoarele sa prezinte:

§         Forma, marime si greutate egale;

§         Aspect uniform in sectiune transversala si longitudinala

§         Rezistenta mecanica satisfacatoare;

§         Sa se topeasca la temperatura corpului.

Abaterile admise de Farmacopee sunt +10% pentru greutate si + 6% pentru continutul in substanta activa pe loturi de 5 si 20 supozitoare.

Principalele baze de supozitoare au ramas multa vreme, untul de cacao introdus in 1852 si gelatina glicerinata in 1875. dupa 1930 au inceput sa fie obtinute prin semisinteza sau sinteza atat baze  grase destinate sa inlocuiasca unul de cacao, cat si baze hidrosolubile.

Astazi gama de excipienti pentru supozitoare este destul de bogata, ceea ce permite largirea sortimentelor de supozitoare, majoritatea substantelor medicamentoase putand fi administrate sub aceasta forma.

Fabricarea pe scara industriala a supozitoarelor cunoaste o mare dezvoltare si pentru faptul ca s-au realizat utilaje corespunzatoare si totodata s-au pus la punct mijloace de conditionare si de ambalare care asigura o stabilitate indelungata.

 

II.1.2. Excipienti pentru supozitoare

           

In functie de natura si folosirea lor, excipientii pentru supozitoare au fost clasificati dupa Casadio in trei grupe principale:

1.      excipienti grasi;

2.      excipienti hidrosolubili;

3.      excipienti autoemulsionabili;

Excipienti grasi

Conditiile principale pe care trebuie sa le indeplineasca excipientii grasi  sunt urmatoarele:

§         sa aiba un punct de fuziune cu putin mai mic sau cel mult egal cu

§         egal cu acela al temperaturii corpului;

§         sa aiba un interval limitat de inmuiere;

§         sa aiba o stabilitate la incalzire si sa nu prezinte fenomenul de

§         alotropism (forme metastabile – untul de cacao);

§         sa aiba un coeficient de dilatare intr-un interval de timp care sa

§         permita o desprindere usoara a supozitoarelor din forme;

§         rezistenta mecanica sa fie suficienta pentru a permite manipularea lor;

§         inertie chimica raportata la medicament;

§         sa aiba o buna capacitate de conservare naturala sau dobandita;

§         nu trebuie sa rancezeasca, sa aiba un indice mare de peroxid, etc.

In general, nici unul din excipientii grasi folositi nu indeplineste toate aceste conditii. Multe produse de sinteza reusesc totusi mai mult sau mai putin sa intruneasca aceste calitati.

Untul de cacao (Oleum cacao)

Acesta este printre cei mai folositi excipienti utilizati la prepararea supozitoarelor. Este grasimea solida obtinuta prin presarea la cald a semintelor torefiate de Tehebrome cacao Familia Sterculiaceea. Nu se intrebuinteaza pentru uz farmaceutic produsul obtinut prin extractie cu solventi organici.

Din punct de vedere chimic, este un amestec de trigliceride ale acizilor grasi saturati (palmitic, stearic, arahic).

P-                                             O-                                            O-

O-                                            P-                                             S-

S-                                             P-                                             S-

   Triglicerida                 Triglicerida                  Triglicerida

Palmito-oleo-stearina  oleo-dipalmitica                      oleo-distearina

            P-                                             P= rest palmitic

            O-                                            O= rest acid oleic

            S-                                             S= rest acid stearic

Triglicerida                                          -

Palmito-dioleina                                  - = rest trigliceridic

                                                            -

            Palmitostearina, oleodipalmitina si oleodistearina constituie circa 78% din masa untului de cacao.

            Untul de cacao prezinta mai multe forme izomorfe din care primele trei sunt instabile si trec in forma stabila conform celor aratate de Vaeck.

            Formele metastabile prezinta fenomenul de supratopire, care intarzie prin urmare  timpul necesar pentru solidificare.

            In cazul in care substantele active modifica punctul de topire al untului de cacao, cum este cloralulhidrat, camfora, etc se poate adauga substante ajutatoare ca de exemplu ceara care sa nu depaseasca 5% sau alte produse ca alcool etilic, cetaceu.

Avantajele folosirii untului de cacao:

§         are punct de topire de 350, adaptat l atemperatura corpului uman

§         desi este o grasime de natura vegetala, are o buna stabilitate  avand un continut redus de acizi nesaturati, rancezeste greu, avand o aciditate micaeste foarte bine tolerat de mucoase;

§         nu reactioneaza cu substantele medicamentoase;

§         prin malaxare da o masa usor de modelat

Dezavantaje ale folosirii untului de cacao:

§         lipsa aproape completa a capacitatii de incorporare a solutiiilor medicamentoase, excipientul fiind hidrofob;

§         prin asociere cu unele substante active: camfor, clorhidrat, etc, isi modifica consistenta prin scaderea punctului de topire si solidificare;

§         prezinta alotropism, care necesita o supraveghere speciala a temperaturii de fuziune;

§         da mase moi;

§         cedeaza substantele active in lumenul intestinal invelite intr-un film gras care le confera un caracter hidrofob incompatibil cu schimburile hidrice celulare si de aceea resorbita este deficitara.

Pentru corectarea acestor deficiente ale untului de cacao s-au preconizat substituenti obtinuti prin utilizarea de diferite asocieri cu sau fara participarea untului de cacao care sa aiba insa puncte de topire corespunzatoare.

Exemple :

Copraol – produs obtinut prin eliminarea din ulei de cacao a fractiunilor mai lichide sau fuzibile. Este inodor si se topeste la o temperatura mai mare decat uleiul de cacao.

Ulei de arahide hidrogenat – se prezinta sub forma unei grasimi solide, Alba quasinodora, insipida care dupa fuziune se solidifica  la 260 C si este constituit din trigliceride ale acizilor saturati (palmitic, stearic, arahic).

Nu prezinta forme metastabile si  nu prezinta nici reducerea punctului de topire cand este amestecat cu cloralhidrat. Totusi supozitoarele preparate cu acest produs sunt mai moi decat cele cu unt de cacao.

Lassupol® - amestec de esteri ai acidului ftalic cu alcooli grasi saturati in special alcoolii hexadecilic si octodecilic (lassuplo® EM) sau alcool cetilic (lassuplo® G), continand mici cantitati de substante emulsionate  neionice.

Masa de supozitoare ® G – constitutia din produsi de condensare ai alcoolilor grasi prin reactia Guerbet, adica prin condensarea alcoolilor grasi cu catene de 10-18 atomi de carboni.

Pentru a facilita posibilitatea de incorporare a solutiilor apoase sau alcoolice de substante active, aceasta masa de supozitoare contine un procent mic de agent emulsionant neionic de tip A/U pe baza de ceara de albina.

Masa mai contine si un procent mic de stearat de magneziu pentru a conferii masei o buna comportare la racire si pentru a evita contractia care ar putea apare la racire prea brusca.



Suppostal® - amestec de grasimi naturale hidrocarburi si steroli vegetali

Masupol® - constituit din trilaurat de glicerit cu adaos de cantitati mici de monostearat de gliceril ca emulsionat.

Caracteristici :

§         punct de fuziune 34 -35 grade C

§         punct de solidificare 31-32 grade C

§         indice de iod 2.

Prezinta o buna capacitate de absorbtie pentu apa (100%), o buna stabilitate (nu rancezeste) si o viscozitate suficienta pentru a tine in suspensie majoritatea substantelor prelucrate in supozitoare.

Masa estarinum – se obtine prin scindarea grasimilor naturale (mai ales grasimi de seminte) fractionand si distiland acizii grasi care au in molecula 12-16 atomi de carbon si un indice de iod mai mic decat 5.

Aceasta masa se caracterizeaza prin absenta acizilor grasi cu greutate moleculara mica.

Intervalul mic intre punctul de topire si cel de solidificare permite o rapida solidificare a supozitoarelor si implica sedimentarea substantelor acive pulverulente.

Witepsol® - produs de hidorgenare al uleiului de cacao, prelucrat in mod convenabil. Se prezinta ca o masa alba friabila, inodora. Nu sufera procesul de rancezire.

 

 

 

Excipientii hidrosolubili

 

In contact cu lichidul mucoasei anale se dizolva putand avea puncte de topire mai mari decat temperatura corpului.

Acesti excipienti asigura o resorbtie foarte buna a medicamentelor prin mucoase. Ca excipienti hidrosolubili pentru prepararea supozitoarelor se utilizeaza geluri hidrosolubile care la temperatura camerei prezinta o consistenta solida, iar la temperaturi mai ridicate se fluidifica. Substante formatoare de geluri pot fi si gelatina si sapunurile, in asociere cu glicerina care imprumuta supozitoarelor flexibilitate si rezistenta la rupere. De asemenea se utilizeaza ca baze de supozitoare polietilenglicolii hidrosolubili.

Excipientii hidrosolubili au o utilizare limitata la prepararea industriala a supozitoarelor pentru ca sunt usor hidroscopici si se altereaza usor. In general sunt iritanti pentru mucoasa intestinala (se folosesc de aceea la copii pentru actiune laxativa).

1)      Excipienti de glicerogel de gelatina si glicerogel de stearina

Excipientii din aceasta grupa se obtin din glicerogel de gelatina, excipient care este indicat si pentru prepararea ovulelor.

In cazul in care glicerina se asociaza cu sterat de sodium, se obtine o solutiue coloidala de glicerol de stearina care este solid la temperatura ambianta. Acest excipient figureaza si in FR IX.

Supozitoarele obtinute sunt rigide, albe, translucide, higroscopice, cu tendinta de a exuda glicerina, folosite ca laxatix in medicina infantila.

2)      Polietilenglicolii (PEG)

 

Aceste produse sunt obtinute prin polimerizarea oxidului de etilen in prezenta de catalizatori.

Au formula generala:

HO – (CH2 – CH2 – O- ) n  - CH2 – CH2 – OH unde „n ” variaza cu gradul de polimerizare.

PEG-urile au aviditate de apa si deshidrateaza tesuturile provocand iritarea locala la nivelul mucoaselor; cand excipientul contine apa, acest dezavantaj dispare. Procentul acesta de apa are si rol in procesul de conservare si permite substantelor solubile in apa si insolubile in PEG  sa fie dispersate ca solutie.

Pentru evitarea iritarii locale se recomanda ca supozitoarele sa fie tinute in apa un timp inainte de folosire, pentru a le hidrata si de asemenea se foloseste metoda acoperirii supozitoarelor preparate cu PEG-uri cu peticule de ceara sau alcool cetilic sau stearilic.

La turnare formele trebuie sa fie uscate, iar racirea sa se faca lent, deoarece la racire brusca apar fisuri.

PEG + 6 % hexantril se preteaza si la prepararea prin presare.

S-au constatat incompatiblitatile care se datoresc unor impuritati existente in PEG la asociere cu :    CUCL3, PAS, sulfamide, ihtiol.

De asemenea unele substante au tendinta de a  cristaliza in masele de PEG: acid salicylic, camfor, fenobarbital sodic.

Proprietatile higroscopice ale PEG-urilor descresc odata cu cresterea masei moleculare: PEG – ul 6000 este cel mai folosit pentru ca higroscopicitatea lui este aproape nula.

Proprietatea de a ceda sau absorbi umiditatea este legata si de factorul climatic si depinde si de lungimea lantului molecular al PEG-ului folosit.

Toxicitatea PEG-urilor este minima, ea depinde in esenta de gradul de polimerizare. Odata cu cresterea masei moleculare are loc o reducere a toxicitatii.

PEG-urile solide sunt adecvate pentru prepararea maselor de supozitoare care nu contin substante grase.

Punctul inalt de fuziune al PEG-urilor solide nu reprezitna un dezavantaj pentru ca se dizolva rapid sub influenta umiditatii naturale a mucoasei rectale. Acest lucru este chiar un avantaj pentru conditiile climatice din unele zone geografice.

PEG-urile au totusi unele dezavantaje:

§         dau fisuri in timpul racirii, mai ales daca acesta are loc repede;

§          viteza de resorbtie mica;

§         Stabilitate mica a supozitoarelor la un continut mare de glicerina.

PEG-urile se asociaza intre ele astfel incat sa se obtina amestecuri cu bune calitati in ceea ce priveste prepararea,  administrarea, resorbtia substantelor active.

PEG-urile sunt oficializate de FR IX ca excipienti pentru supozitoare si baze pentru unguente.

 

 Excipienti autoemulsionabili

            Acestia sunt reprezentati de baze care au capacitatea de  a produce  emulsii sau de a dispersa in apa rezultand o emulsie.

            Majoritatea au caracter hidrofil si dau emulsii de tipul U/A. in comparatie cu grasimile sau excipientii hidrosolubili care reprezinta suport pentru substantele medicamentoase, deci au rol static in ceea ce priveste actiunea terapeutica, excipientii autoemulsionabili au rol dinamic datorita capacitatii de emulsionare, favorizand resorbtia, dispersarea, cedarea substantelor medicamentoase.

            Unii agenti tensioactivi neionici sunt folositi ca excipienti autoemulsionabili. Cel mai mult se folosesc substantele care dau baze dispersabile in apa, dar si cele care dau dispersii in ulei.

            Bazele dispersabile in apa se pastreaza si pot fi manipulate la temperaturi ridicate, nu dau incompatibilitati, nu sunt invadate de microorganisme, nu produc sensibilizari ale mucoasei, nu sunt toxice.

1)                  Esterii acizilor grasi cu polialcoolii- sunt amestecuri extrem de complexe care pot sa difere substantial in functie de origine in ceea ce priveste proprietatile emulgatoare sau caracteristicile chimice.

2)                  Esteri ai sorbitolului si manitolului cu acizi grasi si derivatii lor cu polioxietilenul.

Acestea reprezinta produse care pot avea o utilizare mare la prepararea supozitoare  autoemulsionabile sau hidrodispersabile; acesti tensioactivi neionici sunt folositi pe scara mare pentru formularea bazelor de supozitoare.

Sunt cunoscuti mai ales sub denumirea de SPAN ® si TWEEN ®.

II.2. Biodisponibilitatea preparatelor administrate

pe cale rectala

Formele rectale destinate obtinerii unui efect local servesc in principal pentru combaterea durerilor reduse si starii de iritare provocate de hemoroizi si infectii locale si include substante astringente (saruri de bismut, acid tanic, oxid de zinc) anestezice locale (procaine, benzococaina, tetracaina) antipruriginoase (mentol, fenol) antiseptice (hexaclorofen) si vasoconstrictore (efedrina).

Supozitoarele se folosesc si pentru inducerea defecatiei si contin compusi care pun in libertate CO2, ce exercita o presiune mecanica asupra peretelui ampulei rectale.

Administrarea rectala poate fi utilizata la alegere pentru obtinerea unei actiunu sistemice, daca alte cai de administrare nu par a fi potrivite pentru acest scop:

§         voma si tulburari gastrointestinale;

§         inactivitatea in tubul gastrointestinal a unor medicamente. Aceasta inactivitate se face datorita enzimelor digestive fie datorita ph-ului redus al stomacului. Administrarea rectala e justificata de faptul ca ph-ul rectului concorda aproximativ cu cel al sangelui.

§         pacientii care prezinta tulburari la inghitire sau au un gust neplacut datorita medicatiei orale sau peronale.

Dezavantajele modului de administrarea rectal sunt urmatoarele:

1.      Administrarea este practicabila numai la pacientii care sunt culcati in pat;

2.      Instalarea actiunii este intarziata;

3.      Cantitatea totala de substanta activa absorbita este adesea mai mica decat in cazul celorlalte forme de administrare.

Medicamentele care sunt administrate pentru obtinerea unei actiuni sistemice: analgezice, antipiretice, substante cardiovasculare antihistaminice si spasmolitice.

Denumirea de supozitoare este atribuita si altor preparate solide care sunt administrate in alte cavitati ale corpului, anume vagin, uretra, urechi sau nas.

Supozitoarele rectale sunt definite ca fiind forme solide ce contin de regula o substanta activa si un vehicul lipofil sau hidrofil, din care cedarea substantei active se face prin topirea sau dizolvarea bazei.

Ca baze se servesc de regula baze grase (unt de cacao si grasimi hidrogenate).

Substanta activa poate fi dizolvata sau suspendata in baza. Se utilizeaza si baze miscifiabile cu apa cum ar fi masa de glicerina- gelatina si polietilenglicolii. Greutatea uzuala a supozitoarelor pentru adulti este de 2-3 grame si pentru copii 1 gram.

Supozitoarele se aseamana cu unguentele din unele puncte de vedere.

Sunt baze lipofile si hidorfile si cel putin teoretic, emulsii de tip A/U si U/A.

Emulsiile se folosesc totusi pentru supozitoare destul de rar, deoarece ele rancezesc usor si absorbtia substantelor active  din emulsii este oarecum intarziata.

Supozitoarele trebuie sa indeplineasca anumite conditii. Ele trebuie sa fie dure ca sa se poata mentina in cursul   administrarii in anus care are o musculatura inelara. Dupa administrare trebuie ca baza sa se topeasca la temperatura corpului sau sa se dizolve in lichidele rectale.

II.3.Indometacinul. Caracteristici. Utilizari.

Efecte toxice

 

            Indometacinul (indometacinum) este din punct de vedere chimic acid clorobenzen – oyl – 5 - methoxy – 3 - yl acetic.

            Se prezinta sub forma unei cristaline de culoare galben pal pana la galben-brun, inodora, cu gust amar.

            Se prezinta in doua forme polimorfe, una care se topeste la 1550 si alta care se topeste la 162 grade. Amestecul lor are punct de topire situat intre 155 si 1620.

            Unele proprietati, cum ar fi stabilitatea, solubilitatea, hidroscopicitatea si capacitatea de comprimare a formelor amorfe sunt deosebit de importante pentru preparatele farmaceutice.

            Indometacinul este foarte putin solubil in apa. Fiind un acid slab    (pka = 5,5) este putin solubil in mediul acid.

            Viteza de dizolvare fiind dependenta de ph, influenta PH-ului fiind mai marcata in jurul valorii pka.

            Solubil in alcool etilic 1:50, in cloroform 1:30, in eter 1:45, in acetona. Este solubil in solutii alkaline dar cu descompunere, usor solubil in dimetilformamida si dimetilsulfoxid.

            Este foarte sensibil la lumina.

            Indometacinul este un antiinflamator nesteroidic, foarte puternic dotat cu proprietati antalgice si antipiretice.

            Bine absorbit oral, cu picul plasmatic ˝ -2 ore. Biotransformarea are loc in ficat si rinichi. Excretia predominant urinara, mai putin prin fecale. T ˝ = 10 ore.

            Probenecid intarzie eliminarea, prelungind T ˝ pana la 17 ore.

            Experimental in unele teste, actiunea antiinflamatoare este superioara fenilbutanozei. Inhiba sinteza prostagladinelor si diopedeza polimorfonuclearelor.

            Acest mecanism a fost sugerat de J.R. Vane in 1971. In anul urmator  (Flower) s-a confirmat experimental, pe soareci o corelatie intre proprietatile antiinflamatoare si capacitatea de inhibare a prostaglandinsintetazei au fost  verificate in acest sens acidul acetil salicylic, indometacinul si fenilbutanoza. Toate aceste substante antiinflamatoare blocheaza ansamblul sistmelo enzimatice ale PG sintetazei de aici formarea tuturor metabolitilor acidului gras essential de la care s-a plecat pentru sintetizarea prostaglandinelor (PG) in tesuturi.

            Forme farmaceutice – indometacinul este folosit atat pe cale orala sub forma de cpasule gelatinoase, suspensii, comprimate, cat si pe cale rectala sub forma de supozitoare sau, mai recent, prin aplicatii topice.

            Problemele care se pun la administrarea diferitelor forme farmaceutice sunt   legate de toleranta digestive slaba a indometacinului si de posibilitatea de penetrare a acestuia la administrare percutana.

            La preparatele topice este foarte importanta alegerea excipientilor pentru asigurarea cedarii, respective a absorbtiei percutane a indometacinului din baza de vehiculare.

            Utilizari – indometacinul este utilizat pentru calmarea simptomelor dureroase povocate de spondilita anchilozanta si osteoartritica si pentru calmarea durerii si inflamatiilor provocate de guta, artrita reumatoida si tulburari acute de natura musculoscheletica. Se mai utilizeaza pentru reducerea simptomelor provocate de  unele conditii febrile.  

             Doza initiala este de  25 mg, de regula administrata de 2-3 ori pe zi odata cu alimentele.

            La nevoie doza poate fi marita pana la 150 mg pe zi pentru calmarea durerilor in timpul noptii si a simptomelor dureroase ce pot apare a doua zi dimineata se poate administra o doza de 100 mg pe sipozitor inainte de culcare.

            Utilizarea supozitoarelor poate reduce considerabil incidenta tulburarilor  gastrointestinale.

            Efecte toxice  - la doze peste 200 mg/zi pentru adulti apar efecte adverse la 70% din cei tratati : cefalee, cu aspect migrenoid, confuzie, ameteli, somnolenta, anorexie, greturi, dureri epigastrice varsaturi, reactivarea ulcerelor, diaree, icter.

            Pentru doze de 125-150 mg incidenta efectelor adverse este de 30-35%.

            Alte efecte toxice descrise de literatura, include discrazii sanguine, hematurie, edeme si eruptii cutanate.

            Precautii si contraindicatii –se administreaza cu prudenta la bolnavii hepatici sau renali, la epileptici, parkinsonieni, batrani, psihopati.

            Este contraindicat in caz de  ulcer duodenal, colita ulceroasa, alergie la salicilati (efect advers incrucisat cu indometacin).

            Interactiuni cu alte medicamente – acidul acetil salicylic asociat cu indometacinul conduce la scaderea efectelor ambelor medicamente. Unii autori considera ca acidul acetilsalicilic descreste absorbtia indometacinului, altii arata ca asocierea acestor medicamente irita mucoasa gastro-intestinala grabeste tranzitul si implicit scade absorbtia, ceea ce se manifesta  prin scaderea concentratie plasmatice a indometacinului si a acidului acetilsalicilic.

            Iritarea mucoasei gastrice are loc la asocierea indometacinului cu salicilati, fenilbutanoza, ibuprofen, fara ca actiunea antiinflamatoare sa scada.

            Indometacinul poate deplasa agentii anticoagulanti de pe pectinele plasmatice  si in acest fel sa potenteze actiunea acestora.

            Asocierea poate conduce la aparitia de hemoragii gastrointestinale. Asocierea cu corticosteroizii poate duce la ulcere gastrointestinale.

            Diureticele pot mari viteza de eliminare a indometacinului.

                                               



 

III.             Partea experimentala

III.1. influenta compozitiei excipientului

asupra cedarii indometacinei din supozitoare

            Consultand literatura de specialitate se constata ca daca se utilizeaza polietilenglicolii ca excipienti, se constata ca cedarea substantei active este intr-o directa dependenta cu viteza de dizolvare a supozitoarelor in limenul rectal si nu depinde de viteza de difuziune a substantei active din excipientul topit in mediul rectal, ca in cazul excipientilor lipofili.

            In cazul excipientilor hidrosolubili de tipul polietileglicolilor, disponibilitatea substantei active luata sub forma cantitatii care poate traversa bariera rectala in functie de timp este conditionata la randul sau de concentratia si de volumul solutiei apoase rezultate in ampula rectala ca urmare a dizolvarii supozitoarelor.

            Folosind ca substanta activa indometacinul s-a urmarit in ce masura viteza de dizolvare a supozitoarelor preparate cu polietilenglicoli solizi si amestecurile lor cu un polietilenglicol lichid (PEG 400) pe de alta parte si cantitatea de apa extrasa prin efectul osmotic pe de alta parte ar putea influenta disponibilitatea substantei.

            Tehnica de lucru : pentru toate formulele s-a masurat experimental cedarea „in vitro” utilizand un model in care supozitorul a fost introdus intr-un sac confectionat dintr-o membrana de dializa in care se introduc 5 mm tampon fosfat cu pH-ul = 7.8 (pH lichidului din rect) cufundat intr-o solutie exterioara cu pH-ul = 7.4 (mediu sanguin).

            Probele prelevate la diferite intervale de timp s-au dozat spectrofotometric la 320 mm, volumul de solutie prelevat a fost inlocuit de fiecare data cu un volum egal din acelasi solvent.

            Practic am realizat determinarea indometacinei astfel:

            La intervalele 1, 2, 3 …. 6 ore am recoltat probe a cate 10 ml. Acest volum se amesteca cu 25 ml metanol. Se filtreaza solutia prin hartie de filtru (cu banda albastra) intr-un balcon cotat de 100 ml.

            Se aduce la semn cu metanol si se agita.

            2 ml solutie se dilueaza cu metanol la 100 ml in alt balon cotat.

            Se masoara extintiile solutiei proba si ale solutiei etalon la spectofotometru in cuva de 1 cm, fata de metanol la x = 320 nm.

            Etanolul se prepara astfel: 0,05 g substanta de referinta se aduc intr-un balon cotat de 100 ml, se dizolva in metanol si se completeaza la semn 2 ml, din solutia obtinuta se aduc in alt balon cotat de 100 ml si se completeaza la semn cu metanol.

            Formula de calcul este urmatoarea:

            % substana activa cedata din supozitor = get /g x 2 / Eet (5 En + En-1)

            Unde : get = grame substane etalon luata in lucru la prepararea solutiei etalon

                         g = grame indometacina gasita la dozare pe un supozitor (medie a 10 determinari).

                        Eet  = extinctia etalonului (0,52)

                        En  = extinctia probei la timpul „n”.

                        En-1 = extinctia probei la timpul „n-1”

Extinctiile  obtinute in cazul celor 15 formule de supozitoare cu indometacin in polietilenglicol sunt prezentate in tabelul de mai jos.

                            

             


Variatia concentratiei de indometacin cedate din supozitoare pe baza de PEG

Nr. probei              Intervalul de prelevare a probelor          30”       1h         2h          3h         4h       5h         6h  

                              Concentratia substantei active %                 

                          I. PEG 400           :     PEG 4000

1.                                0                  :          100                 2.20        5.20       6.95      7.02     7.48     8.78       7.05

2.                              20                  :            80                 2.28        4.76       5.78      6.95     7.15     8.52       6.69

3.                              40                  :            60                 2.20        5.42       7.02      7.15     7.87     9.23       7.40 

4.                              60                  :            40                 2.23        5.38       7.15      7.60     8.02     9.23       7.87

5.                              80                  :            20                 3.02        6.95       7.40      8.38     9.54     8.38       7.48       

                        II PEG 400                   PEG 6000

6.                               0                   :          100                  2.20        5.24       5.78      6.98     7.52     8.38       8.24

7.                             20                   :            80                  2.20        5.24       6.98      7.02     7.60     8.32       7.48

8.                             40                   :            60                  2.28        5.72       7.20      7.30     7.74     9.23       8.45

9.                             60                   :            40                  2.28        5.72       7.36      7.40     7.74     9.08       7.87

10.                           80                   :            20                  2.44        6.95       7.48      7.60     7.80     9.24       8.38                   

                      III PEG 400              :     PEG 10000

11.                            0                    :         100                   2.28        3.04       7.48      7.48     8.65     8.88       7.87

12.                           20                   :           80                   2.20        5.24       7.42      7.44     7.68     9.00       7.74

13.                           40                   :           60                   2.32        5.72       6.98      7.60     7.78     9.54       9.00 

14.                           60                   :           40                   2.38        6.95       7.60      7.72     7.84     9.86       9.54

15.                           80                   :           20                   2.47        7.02       7.60      7.74     7.87     9.23       8.88 


            Pe baza extinctiei obtinute am calculat concentratiile corespunzatoare substantelor active cedate. Rezultatele obtinute sunt redate in tabelul nr. 7. pentru a ilustra modul in care proportia de PEG 400 influenteaza viteza de difuziune a substantei active am reprezentat datele obtinute curbele de cedare in figura nr.8.

            Analizand figurile nr. 1-3 se constata ca la fiecare din cele 3 serii de excipienti experimentale, proportia de PEG 400 are o anumita influenta asupra vitezei de difuziune a substantei active, viteza care in general este cu atat mai mare cu cat continutul de PEG 400 este mai mare.

            Se constata ca maximul de cedare se inregistreaza la 5 ore, cand cantitatea indocid cedata variaza de la 8.32 % (formula 7) pana la 9.86 % (formula 14).

            Dupa aceea cantitatea de substanta cedata incepe sa scada, pentru toate formulele de supozitoare la care s-a urmarit cinetica de cedare.

            Odata cu cresterea procentului de PEG 400 (cu 20%) in fiecare din cei 3 polietilenglicoli solizi s-au obtinut in medie o crestere a valorii ariei de sub curba (AUC) cu 10-13 %; la crestele ulterioare de 20% ale continutului de PEG 400 cresterile valorilor AUC au fost mai mici, cuprinse intre 4 si 6.5 %.

           

III.2.Obtinerea unor baze de supozitoare din PEG

        

Pentru obtinerea diferitelor amestecuri de polietilenglicoli experimentate ca excipienti pentru supozitoare sau utilizat polietilenglicolii 400, 4000, 6000, 10000.

Ca substanta activa am utilizat acidul 1 – ( - clorbenzoil) – 5 metoxi – 2 metil incolil – 3 – acetic (indometacinul).

Bazele de supozitoare experimentale sunt redate in tabelul nr. 3.

Compozitia procentului (g/g) a amestecurilor de polietilenglicoli experimentale ca excipienti pentru supozitoare

          PEG                                                                        PEG

4000-6000-10000                                                            400

100                                                                                                                                                                               0

80                                                                                                                                                                               20

60                                                                          40

40                                                                          60

20                                                                          80

Diferitele amestecuri de polietilenglicoli au fost topite in baia de apa la o temperatura cuprinsa 60 – 80 grade Celsius in functie de compozitia lor si apoi au fost turnate in forme uscate si nelubrefiate.

Inainte de turnare amestecul se omogenizeaza pentru a realiza o compozitie constanta in toata masa.

Pentru prepararea loturilor de supozitoare ce contin substanta activa (0,05 g/supozitor) aceasta a fost solubilizata in masa topita si in continuare s-a lucrat in aceleasi conditii mentionate mai sus.

Din incercarile preliminare am constatat ca obtinem supozitoare cu aspect uniform daca utilizam forme metalice usor incalzite inainte  de turnarea amestecului topit, iar racirea masei in forme trebuie sa se faca lent, la temperatura camerei.

Daca incercam micsorarea intervalului de solidificare prin aducerea formelor in care s-a turnat amestecul de excipienti la frigider, datorita racirii neuniforme a masei, incepand de la exteriorul formei, contractia de volum se manifesta la centrul supozitorului.

La o racire brusca este posibila aparitia fisurilor.

Toate supozitoarele obtinute au o culoare alba, sunt casante si au o duritate variabila.

Deoarece supozitoarele cu polietilenglicoli sunt produse de consistenta solida care la incalzire se topesc si curg, am determinat punctele lor de picurare utilizand aparatul Ubbelhode (FR IX), temperatura ei de solidificare, detereminandu-se tot conform FR IX.

In scopul utilizarii lor ca excipienti pentru supozitoare temperatura de fuziune nu reprezinta pentru polietilenglicoli un parametru asa de critic ca si in cazul excipientilor lipofili.

Este suficient ca la temperaturile normale ale mediului ambiant ei sunt in stare solida pentru a garanta consistenta necesara supozitoarelor.

In fiecare caz o temperatura de topire mai mare decat temperatura rectala nu constituie o problema deoarece excipientul e destinat sa treaca in solutie in mediul  rectal.

Tipurile de plolietilenglicoli 4000, 6000 si 10000 au o temperatura de topire de 60.30, 62.00 , 63.20  C.

Se observa ca daca se amesteca fiecare din acesti 3 polietilenglicoli cu cantitati diferite de PEG 400, caracteristicile maselor de supozitoare obtinute cu ele prezinta variatii sensibile in functie de compozitia amestecului.

Determinarea punctelor de picurare si solidificare ale amestecurilor de polietilenglicoli sunt redate in tabelul nr. 4.

Determinarea punctelor de solidificare si de picurare ale amestecurilor de polietilenglicoli (media a 5 determinari)

                                                                                                      Tabelul nr. 4

  Formula nr.   Compozitia                                  Punct de                     Punct de

                                                                           Solidificare 0 C            picurare 0 C

                       PEG 400           PEG 4000          

1                           0                      100                   53.8                              60.3

2.                         20                      80                    51.1                              56.2

3                          40                      60                    47.0                              54.3

4.                         60                      40                    44.1                              52.4

5.                         80                      20                    41.1                              51.7

                     PEG 400            PEG 6000

6.                          0                    100                     55.3                              62.0

7.                        20                      80                     51.5                              57.1

8.                        40                      60                     49.2                              55.4

9.                        60                      40                     46.5                              53.9

10.                      80                      20                     43.4                              51.2

                     PEG 400          PEG 10000       



11.                      0                      100                     55.3                              62.0

12.                    20                        80                     51.2                              57.5

13.                    40                        60                     48.7                              54.6

14.                    60                        40                     45.3                               53.1

15.                    80                        20                     42.6                               52.7

            Determinarea datelor prevazute in tabelel de mai sus  se constata urmatoarele:

- temperatura de fuziune si de solidificare a prezentat o scadere progresiva practic liniara, odata cu cresterea procentului de PEG 400 din amestec, dar aceasta scadere s-a incadrat intre niste limite moderate (dupa o reducere de 4-50 C), odata cu introducerea a 20% PEG 400, scaderea celor 2 teperaturi a fost in medie de circa un grad C la o crestere de 10 % de PEG 400 din amestec.

- introducerea apei chiar si in cantitati procentuale mici in cei trei polietilenglicoli solizi a condus in fiecare caz  la variatii sensibile ale unor caracteristici ale supozitoarelor.

Urmarind datele din tabelul 4 se constata ca in timp ce temperatura de fuziune a masei a suferit variatii practic compatibile cu cele constatate in cazul adaosului de PEG 400, temperatura de solidificare a prezentat o reducere importanta de circa 120  ca urmare a introducerii unei proportiide apa de numai 10%.

                Acest lucru a conditionat la temperatura ameliorata o solodificare lenta a supozitoarelor. Efectul a fost vizibil si asupra vitezei de dizolvare, comparatia facandu-se cu efectul produs de polietilenglicolul lichid la concentratie egala.

III.3.Determinarea vitezei de dizolvare in apa

 

            Proba cea mai concludenta pentru verificarea calitatii bazelor de supozitoare este determinarea vitezei de dizolvare stiut fiind faptul ca biodisponibilitatea supozitoarelor cu polietilenglicolii este influentata in special de dizolvarea excipientilor in lichidele din lumenul rectal.

            Proba din cele 15 variante formulate au fost scufundate in 5 mm apa distilata la 370 C si mentinute intr-un termostat. Eprubetele care s-au efectuat determinarile au fost agitate din doua in doua minute. Timpii de dizolvare sunt redati in tabelul nr. 5.

                                                                                                     Tabelul nr.5

Formula nr.

                          % dizolvat in:

10 minute                         20 minute                        30 minute

1.

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

      20                                      55                                      80

      25                                      60                                      82

      25                                      60                                      95

      30                                      60                                      98

      30                                      70                                    100

      15                                      40                                      65

      18                                      42                                      80

      22                                      60                                      87

      39                                      70                                    100

      42                                      70                                    100

       5                                        5                                       55

       8                                        8                                       59

     10                                       15                                      74

     15                                       20                                      83

     20                                       40                                    100      

            Din analiza tabelului se constata ca viteza de dizolvare in apa e in raport cu greutatea moleculara : supozitoarele (-3,5 g polietilenglicoli) s-au dizolvat in proportie de 50% medie dupa 15 minute in cazul PEG-ului 4000, dupa 20 de minute, in cazul PEG-ului 6000 si dupa 30 de minute in cazul PEG-ului 10000.

            Viteza de dizolvare in apa a supozitoarelor pare  sa fie conditionata in masura importanta de cantitatea procentuala de polietilenglicol lichid din amestec.

            Dupa 30 minute, in timp ce supozitoarele cu PEG 4000 se dizolvasera in medie cam 82% din greutatea lor, cele care contineau 20 si 40% din PEG 400 au prezentat o dizolvare de 88 si respectiv 96%.

            La un continut de 60% PEG 400 dizolvarea a fost completa in 27 minute, iar daca continutul a crescut la 80% atunci dizolvarea s-a realizat numai in 22 minute.

            Viteza de dizolvare a fost conditionata si de greutatea moleculara medie a polietilenglicolului solid continut in baza.

            Folosindu-se PEG 6000 (ca atare), dupa numai 30 minute s-a constatat ca in solutie a trecut 72% din masa supozitoarelor, dizolvarea completa a supozitoarelor a avut loc dupa 30 minute daca s-a utilizat 60% PEG 400 si dupa 24 minute daca s-a utilizat 80%.

            In cazul utilizarii PEG 10000 viteza de dizolvare a supozitoarelor preparate cu amestecuri diferite de PEG 400 a fost net inferioara fata de cele doua tipuri precedente de polietilenglicoli solid, iar dizolvarea completa a avut loc doar in cazul masei care continea 80% PEG 400.

             

III.4.Determinarea sarcinii de rupere a supozitoarelor

 

            Determinarile s-au facut utilizand aparatul ERWEKA tip SBT, la temperatura de 20±10C.

            Tehnica de lucru este urmatoarea:

            Se lasa in repaus de 24 ore probele ce urmeaza a fi testate la temperatura la care are loc determinarea.

            Supozitorul este introdus in dispozitivul de fixare cu varful in sus si se aplica cu precautie sistemul de atarnare. Sarcina de inceput datorata ansmablului de atarnare este de 600 g. Dupa un minut se adauga tijei exterioare o greutate – disc de 200 g. Daca supozitorul nu se deformeaza se continua adaugarea de greutati (fiecare de 200 g) pastrand intervalul de 1 minut dupa fiecare adaugare pana la ruperea supozitorului.

            Timpul se inregistreaza cu un cronometru.

            Evaluarea determinarilor.

            Daca supozitorul se rupe de la inceput sub greutatea sistemului de atarnare, inseamna ca rezistenta este situata sub cele 600g.

            Rezistenta prea mica inseamna ca supozitorul este prea moale sau prea friabil pentru a fi folosit.

            Daca  ruperea are loc dupa adaugarea mai multor greutati, se face totalul greutatilor la momentul ruperii. Greutatea ultimului disc adaugat poate fi apreciata  astfel:

1.      daca ruperea se produce in primele 20 secunde de la aplicarea ultimei greutati aceasta nu va fi in calcul.

2.      daca ruperea se produce intre 20-40 secunde ultima greutate va fi evaluata la 100 g.

3.      daca supozitorul suporta ultima greutate maimult de 40 secunde, atunci ea va fi evaluata la 200 g.

Rezultatele obtinute sunt inscrise in tabelul nr. 6.

Determinarea rezistentei la rupere a

supozitoarelor obtinute cu amestecuri

 de polietilenglicoli

Formula nr.    Rezistenta la rupere Kgf           Formula nr.        Rezistenta la rupere Kgf

1.                               12.2                                        8                                  5.7

2.                                 7.2                                        9                                  3.8

3.                                 2.5                                      10                                  2.2

4.                                 1.1                                      11                                22.9

5.                                 0.7                                      12                                  9.9

6.                               19.0                                      13                                  6.7

7.                                 7.9                                      14                                  4.8

                                                                               15                                  3.2 

 

            Obs. Media a 5 determinari.

            Rezistenta mecanica a supozitoarelor obtinute cu cele 3 tipuri de polietilenglicoli este in raport cu greutatea moleculara medie a produsului. Sarcina de rupere revine la 12.2 kg la tipul 4000, 19 kg la 6000 si 22.9 kg la 10000 (date din literatura, dispozitivul nostru nu dispune de greutati asa mari).

            Pentru obtinerea unor supozitoare cu caracteristici mecanice compatibile cu acelea pe care le produc excipientii lipofili este absolut obligatoriu ca proportia de apa sa revina la 5% in cazul PEG 4000 si la 10% in cazul PEG 6000. in cazul PEG 10000 cantitatea de apa considerata optima este de 15%.

             

IV.              CONCLUZII GENERALE

Deoarece literatura de specialitate consultata (1) citeaza ca cea mai buna baza de supozitoare pentru prelucrarea indometacinului este baza de macrogoli, luat in studiu 15 formule de supozitoare pe baza de polietilenglicoli.

Pe baza rezultatelor obtinute s-a putut confirma ca polietilenglicolii folositi ca excipienti pentru supozitoare rectale au capacitatea de a asigura o disponibilitate adecvata a indometacinului in virtutea usurintei cu care se dizolva in apa, cu toate ca masele obtinute prezinta temperaturi de topire mai mari decat temperatura corpului.

Compozitia amestecurilor constituie din diferiti polietilenglicoli pare sa aiba o influenta limitata asupra temperaturilor de fuziune si de solidificare ale maselor, dar a avut o influenta determinata asupra caracteristicilor lor mecanice.

Prezenta apei, chiar si in concentratii mici exercita asupra acestor ultime caracteristici scaderi semnificative ale valorilor.

Viteza de dizolvare in apa a supozitoarelor a fost conditionata si ea de compozitia maselor in particular de greutatea moleculara a polietilenglicolilor utilizati. Cu toate acestea consideram ca acest lucru are o influenta limitata asupra disponibilitatii practice  a indometacinului in timp.

Din analiza cineticii de cedare a indometacinului din bazele experimentale se constata ca viteza este cu atat mai mare cu cat continutul de PEG 400 este mai mare.

Prin urmarirea cedarii „vitro” a substantei active pe modelul experimental am obtinut rezultate favorabile si reproductibile, pentru toate asocierile de PEG-uri utilizate. Cantitatea maxima de substanta cedata se inregistreaza la formula nr. 14 si anume 9.86 % in a 5- a ora de la inceperea determinarilor.

V.                 BIBLIOGRAFIE

  1. Kerkhoffs P.M., Huizinga T. – Pharm Weekblond 1967, (102), 1183
  2. Sanger L si Colab. – Arzneimittel – Forsch., 1967, (17), 1414
  3. Mc. Cormick si Colab. – J.Am.Chem. Soc., 1957, (79), 4561
  4. Higuchit., Lach J.T. – J. Am. Chem. Soc., 1699, (55), 1072
  5. Guttman D., Higuchit. – J.Pharm. Assoc. Sci. Ed., 1955, (44), 688
  6. Kabadi B.N. si Colab – J. Pharn Sci., 1966, (55), 1072
  7. Peteamu E., Szanto E. – Farmacia (R.S.R), 1970, (18), 6, 361
  8. Ristchel W.A. – Sci.Pharm., 1983, (31), 285
  9. Adam L., Szanto E., Domokos L., - Farmacia (R.S.R), 1966, (18), 640
  10. Cates L.U. si Colab. – J.Pharm. Pharmacol., 1971, (13), 620
  11. Kale I.K., Rundam S.I. – J. Pharm. Assoc., 1977, (18), 121
  12. Yusef R.T. – Soirpharma., 1965, (33), 1
  13. Bocher B., Trandafilov T. – Famatia (Sofia), 1970, (20), 4, 22
  14. Guti Istratescu L. si Colab – Practica farmaceutica 1983, (3), 254
  15. Ciolacova G. – Farmatia (Sofia) 1974, 24, (3), 63-69
  16. Ghitu G. – Lucrare de diploma I.M.F. Bucuresti 1974
  17. Stoianovici Ioana – Lucrare de diploma I.M.F. Bucuresti 1981
  18. Martindale – (The extra Pharmacopolin) 1972, Ed. 26, 743, 746
  19. Motocescu Raisa – Practica farmaceutica, 19791, 85
  20. Stanescu V., Savopol E. – Incompatibilitati medicamentoase, Ed. Medicala 1981, 3751, 396-400
  21. Stanescu  V., Savopol E. – Substante auxiliare farmaceutice, Ed. Med. 1969, 134
  22. Dobrescu D – Farmacoterapia, Ed. Med. Bucuresti, 1981, 421, 795, 797
  23. Ano Nymous, I – Aust J.Pharm., 1981, 62, 791-795 din C.A. 6, 20, 2814, 1983
  24. XXX – Farmacopea Romana, Ed. a 9-a
  25. Moesa J. – Pharm Acta.Helo., 1981, 56, 21
  26. Malangeau P. – Ann Pharm. Frand., 1984, 6, 50
  27. Ragazzi E., Dallafini – Boll, Chim. Pharm., 1986, 125, 234
  28. Voigf R., Grohmann., - Pharmazie, 1981, 36, 631       

  









Politica de confidentialitate

.com Copyright © 2019 - Toate drepturile rezervate.
Toate documentele au caracter informativ cu scop educational.


Proiecte

vezi toate proiectele
 PROIECT DE LECTIE Clasa: I Matematica - Adunarea si scaderea numerelor naturale de la 0 la 30, fara trecere peste ordin
 Proiect didactic Grupa: mijlocie - Consolidarea mersului in echilibru pe o linie trasata pe sol (30 cm)
 Redresor electronic automat pentru incarcarea bateriilor auto - proiect atestat
 Proiectarea instalatiilor de alimentare ale motoarelor cu aprindere prin scanteie cu carburator

Lucrari de diploma

vezi toate lucrarile de diploma
 Lucrare de diploma - eritrodermia psoriazica
 ACTIUNEA DIPLOMATICA A ROMANIEI LA CONFERINTA DE PACE DE LA PARIS (1946-1947)
 Proiect diploma Finante Banci - REALIZAREA INSPECTIEI FISCALE LA O SOCIETATE COMERCIALA
 Lucrare de diploma managementul firmei “diagnosticul si evaluarea firmei”

Lucrari licenta

vezi toate lucrarile de licenta
 CONTABILITATEA FINANCIARA TESTE GRILA LICENTA
 LUCRARE DE LICENTA - FACULTATEA DE EDUCATIE FIZICA SI SPORT
 Lucrare de licenta stiintele naturii siecologie - 'surse de poluare a clisurii dunarii”
 LUCRARE DE LICENTA - Gestiunea stocurilor de materii prime si materiale

Lucrari doctorat

vezi toate lucrarile de doctorat
 Doctorat - Modele dinamice de simulare ale accidentelor rutiere produse intre autovehicul si pieton
 Diagnosticul ecografic in unele afectiuni gastroduodenale si hepatobiliare la animalele de companie - TEZA DE DOCTORAT
 LUCRARE DE DOCTORAT ZOOTEHNIE - AMELIORARE - Estimarea valorii economice a caracterelor din obiectivul ameliorarii intr-o linie materna de porcine

Proiecte de atestat

vezi toate proiectele de atestat
 Proiect atestat informatica- Tehnician operator tehnica de calcul - Unitati de Stocare
 LUCRARE DE ATESTAT ELECTRONIST - TEHNICA DE CALCUL - Placa de baza
 ATESTAT PROFESIONAL LA INFORMATICA - programare FoxPro for Windows
 Proiect atestat tehnician in turism - carnaval la venezia




Efectul fotoelectric (fotoefectul)
Determinarea principalilor indici ai lipidelor
Metale folosite in stomatologie
Reducerea in sisteme complexe
Dozarea vitaminei K
Efectul Linde
Tipuri sau mecanisme de ionizare
Influenta modificatorilor reologici si a agentilor de dispersie asupra calitatii unei vopsele decorative pe baza de apa


Termeni si conditii
Contact
Creeaza si tu