Ultrastructura si histochimia glandelor sebacee

ANATOMIA GLANDELOR SEBACEE.HISTOLOGIE

DATE DE ANATOMIE SI EMBRIOLOGIE

Glandele sebacee sunt glande holocrine, acinoase, acinii fiind alcatuiti din lobuli ce au la periferie o membrana bazala ce sustine stratul germinativ. Celulele secretante ale glandei iau nastere din stratul germinativ, avanseaza spre centrul fiecarui acin, fiind impinse de celulele de formatie mai recenta, sufera un proces de degenerescenta, iar in final sunt eliminate prin canalul excretor, sub forma unei substante grase, semifluida sau vascoasa, numita sebum. Timpul mediu de avansare de la locul de formare la locul de dezintegrare este de 7 - 8 zile.

Glandele sebacee sunt parte integranta din sistemul pilar si, in general, sunt satelite foliculului pilos. Ductele se deschid deasupra insertiei muschiului erector al firului de par. Unele glande nu sunt asociate foliculului pilos, ele dezvoltandu-se mai tarziu in viata, catre 35 - 40 de ani, pe portiunea glabra a buzelor, in special la nivelul celei inferioare, pe palat, gingii si in regiunea peniana.

Glande mai mari, fara asociatie piliara, se gasesc la nivelul mamelonului, la nivelul areolei mamare si la nivelul labiilor mici. Dina aceasta categorie fac parte glandele sebacee Meibonius, de la nivelul pleoapelor, ce se deschid la nivelul marginii ciliare palpebrale. Secretia lor, impreuna cu cea a glandelor sebacee Zeiss, este amestecata cu lacrimile si formeaza fluidul ce umezeste ochiul.

Glandele sebacee mici sunt formate din cativa acini care se unesc intr-un duct excretor comun, cele mari fiind formate din mai multi acini, fiecare prezentand un canalicul atasat la un duct excretor central. Acinii sunt separati prin straturi de tesut conjunctiv prin care patrund vase sangvine catre parenchimul sebaceu avascular.

Filetele nervoase periglandulare intevin foarte pusin sau chiar deloc in secretia sebacee. Chiar filetele nervoase multiple, care inconjura glandele Meibonius din pleoape, au probabil functie senzitiva. Celulele sebacee ce tapeteaza ductul reprezinta sursa de diferentiere si dezvoltare a acinilor glandulari. Aceste celule au o capacitate de difrrentiere intrinseca bimodala: fie pot sintetiza lipide - si contribuie la formarea sebumului, fie pot deveni keratinizate, mai ales cand sunt adicente lumenului ductului glandular.

La embrion, glanda sebacee apare odata cu evidentierea foliculilor pilosi ai epidermului, in saptamana 10 - 12. In saptamana 17 de viata embrionara, glanda sebacee este bine constituita. Cu 3 luni inainte de nastere ajunge in stadiul de functionare putand secreta sebumul, ce intra in compozitia stratului de vernix cazeosum. La nastere, glandele sebacee sunt dezvoltate, pot creste usor dupa nastere, dar raman mici in timpul copilariei,dezvoltandu-se foarte mult la pubertate, cu dimensiuni mai mari la barbat decat la femeie.

ULTRASTRUCTURA SI HISTOCHIMIA GLANDELOR SEBACEE

La microscopul electronic, in celulele nediferentiate, se observa organite (mitocondrii,aparatul Golgi, reticulul endoplasmic) dintre care ultimele doua sunt implicate in productia intracelulara de sebum.

Granulele de lipide din glande sunt alcatuite din fosfolipide, esteri ai colesterolului, gliceride nesaturate (ce se gasesc in celulele sebacee mature). In celulele acinoase periferice s-au evidentiat ARN si fosfataza alcalina, iar in celulele sebacee - glicogen. Pe masura sintezei de lipide, glicogenul scade. De asemenea,cu ajutorul luminii polarizate s-au putut pune in evidenta lipide anizotrope.

Celula sebacee are o activitate metabolica proprie, demonstrata de KITAMI cu ajutorul izotopilor radioactivi. Acesta a demonstrat ca, la nivelul glandei sebacee, glucoza se transforma in acizi grasi, aqualen si steroli. Glanda sebacee are si o functie de incarcare cu grasimi din import.

S-a demonstrat, totodata, si existenta unor enzime ce intervin in metabolismul lipidic: citocromoxidaza, dehidrogenaza succinica, monoaminooxidaza, betaglicuronidaza, fosforilaza, transglucidaza, aminopeptidaza, fosfataza acida, alfaesteraza si inodoxilesteraza.

SECRETIA SEBACEE

Glandele sebacee secreta un complex heterogen de lipide format din trigliceride, alcooli, aqualen si steroli esterificati. Secretia sebumului la suprafata pielii se face neuniform, ca urmare a unei 'presiuni retrograde' exercitate de sebumul acumulat atat in canalul excretor, cat si la suprafata pielii (EMANUEL, BUTCHER, PARNNELL). Alti autori (KLIGMAN, SHELLEY, MONTAGNA) considera ca sebumul se secreta continuu datorita stratului cornos de la suprafata tegumentului, care este paros si aspira sebumul prin capilaritate.

Sebumul fiind rezultatul procesului secretiei unor glande holocrine, s-au incercat diverse metode de determinare a timpului necesar migrarii celulei sebacee de la periferia acinului catre ductul excretor (turnover celular). Una dintre metode a fost marcarea celuler sebacee cu H₃ - timidina, care marcheaza ADN-ul celular, urmata de biopsia situsurilor marcate, la diferite intervale. Celulele periferice ale glandei sebacee devin marcate in mai putin de o ora si se gasesc aproape de ductul sebaceu dupa 14 zile. Avand in vedere ca nucleii celulari dispar in ultimele stadii de diferentiere, nu se poate afirma ca durata de 14 zile reprezinta exact turnover-ul celular.

Un alt studiu s-a bazat pe injectarea intravenoasa de cholesterol marcat radioactive, urmata de colectarea lipidelor la suprafata pielii. A fost nevoie de aproximativ 19 zile dupa injectie pama ce colesterolul din filmul lipidic de suprafata sa atinga un maximum al activitatii specifice. Deoarece o parte din colesterolul marcat ramane in circulatie si nivelul maxim de marcare a celulelor sebacee periferice poate fi atind dupa cateva zile de la injectia intravenoasa, cele 19 zile reprezinta o supraestimare a duratei de masurare a celulei sebacee.

DOWNING si STRAUSS postuleaza ca turnover-ul cellular sebaceu este de 13-14 zile. Metoda folosita de ei se bazeaza pe marcarea lipidlor sintetizate de celula sebacee cu C14 acetat. Timpul scurs de la injectia intradermica cu C14 acetat pana la atingerea activitatii specifice maxime in filmul lipidic de suprafata este de 8 zile. Dat fiind faptul ca incorporarea marker-ului lipidic are loc in faza de diferentiere activa a celulei, la durata de 8 zile se adauga 5-6 zile ce reprezinta timpul intre diviziunea celulara si initierea diferentierii active.

Concluzii: cu toate ca aceste estimari ale turnover-ului cellular nu coincide, toate sugereaza ca sebumul este secretat la un interval de timp dupa ce este sintetizat,si nu estee mentinut ca rezerva si secretat ca urmare a unei stimulari.

Masurarea grasimilor de pe suprafata pielii a fost efectuata prin mai multe tehnici:

Metoda de absorbtie prin hartie de filtru aplicata pe piele si grasimile recuperate cu solventi (STRAUSS si POCHI - metoda foitelor de tigara).

Metoda in care, cu un tifon sau tampon de vata imbibat in solvent,se sterge atent pielea.

Metoda prin care un recipient in care se afla solventul este aplicat pe piele si se colecteaza lipidele (metoda bentonitei ce foloseste un gel apos continand 0,2% carboximetil celuloza si discuri de Dacroni). Dupa recoltare,sebumul este masurat prin metoda gravimetrica, ce necesita o microbalata.

Metoda de oxidare, care foloseste mixture cu acid cromic si metoda nefelometrica, ce determina acizii grasi precipitati: microtitrarea acizilor grasi dupa saponificare.

STRAUSS si POCHI au impus adoptarea unor parametri in masurarea secretiei sebacee,definind:

Nivel sebaceum ocazional - cantitatea de sebum prezenta la un moment dat pe suprafata cutanata neprotejata mechanic si supusa inteventiilor externe. Acesta depinde de numarul si volumul total al glandelor sebacee de pe zona respectiva a pielii.

Nivelul total adevarat - reprezinta cantitatea de lipide recoltate dupa ce un anumit loc a fost protejat artificial.

Nivelul rezidual - cantitatea de lipide prezente chiar dupa indepartarea totala a sebumului de pe suprafata cutanata.

COMPOZITIA FILMULUI LIPIDIC DE SUPRAFATA

Filmul lipidic de la suprafata pielii are o provenienta complexa: 95% din sebumul din glandele sebacee; 5% are origine epidermica,prin procesul de keratinizare, iar o cantitate foarte mica provine din secretia apocrina.

Exista 6 clase de lipide neutre la suprafata pielii:

esteri ai acizilor grasi cu glicerol (gliceride,trigliceride);

esteri ai acizilor grasi cu alcooli alifatici cu catena lunga(ceruri);

wax esters cu colesterol;

squalen (aqualen), care este o hidrocarbura alifatica acida cu formula C30H50 ce face parte din carotenoizi (hidrocarburi nesaturate sau derivatii acestora cu multiple duble legaturi);

acizi grasi liberi;

colesterol.

Dintre acestia, acizii grasi liberi sunt rezultatul hidrolizei trigliceridelor sebacee de catre bacterii ce se gasesc in foliculi sau la suprafata pielii.avand in vedere variabilitatea in extinderea acestui process hidrolitic, compozitia filmului lipidic de suprafata la adult este similara. Procentual,compozitia este urmatoarea:

trigliceride si acizi grasi liberi 57,5%

ceruri 26%

squalen (aqualen) 12%

colesterol 1,5%

esteri ai colesterolului 3%

Aceste determinari au fost facute prin metoda de cromatografie in strat subtire.

Compozitia si cantitatea de lipide variaza in functie de factorii fizici,chimici si biologici. Astfel, Cuneiffe W.J., Burton J.C. si Shuster M.S. (1970) au demonstrate ca incalzirea si racirea locala produce modificari de 10% ale secretiei, pentru variatii de 1°C.

Cresterea secretiei sebacee ca urmare a unei temperature exterioare crescute a fost demonstrata si de lucrarile lui Ikai K., Nitta N. si Surgie J..

Radiatiile ionizante (Strauss si Kligman) inhiba secretia sebacee, ca si dozele mari de radiatii ultraviolete (Kornner). In schimb, o doza moderata de radiatii duce la cresterea secretiei sebacee.

Mc Donald si klarke au demonstrate variatiile de compozitie a sebumului in timpul ciclului menstrual, colesterolul din grasimile de suprafata crascand catre sfarsitul ciclului si trigliceridele atingand cantitatea maxima la mijlocul ciclului.

De asemeni, s-a demonstrate ca androgenii stimuleaza secretia sebacee prin convertirea testosteronului in dihidrotestosteron la nivelul glandei, aceasta fiind forma activa a hormonului androgen in vivo. Acest fapt este subliniat de scaderea cantitatii de sebum la administrarea de antiandrogenice cum ar fi cyproteroniu acetate.

Foarte multi autori considera ca o alimentatie ce abunda in glucide si lipide determina modificari ale metabolismului glucido-lipidic, crescand mult secretia sebacee.

S.H. Hoehn a demonstrate scaderea fluxului sebaceu la pacientii supusi unei diete cu grasimi nesaturate, in comparatie cu altii ce consuma numai grasimi saturate. In acest sens s-a remarcat ca, la un lot de adulti carora nu li s-a dat niciun fel de aliment timp de 5-7 zile, compozitia filmului lipidic de suprafata s-a modificat, in sensul cresterii squalenului de la 12% la 2/. Aceasta schimbare este probabil datorata scaderii sintezei de trigliceride, ceruri si esteri de colesterol; sinteza squalenului fiind neafectata,concentratia procentuala a acestuia creste.

FIZIOLOGIA ACNEEI VULGARE

La exteriorizarea clinica a acneei contribuie,alaturi de alti factori care vor fi expusi la capitolul 'Etiopatogenia acneei' cantitatea si compoozitia sebumului,precum si existenta in ductul follicular a Propionibacterium-ului acnes. Acest microorganism contine lipase care intervin in activitatea lipolitica producand acizi grasi liberi, al caror rol in inflamatie reprezinta un posibil mecaanismin producerea acneei.

J.Arett a sugerat ca patrunderea de acizi grasi in dermul adiacent foliculului pilo-sebaceu poate da nastere unei inflamatii sterile, Strauss si Pochi au araata ca acizii grasi liberi cu lanturi scurte de atomi de carbon, de exemplu acidul lauric (C12), produc o reactie inflamatorie mai grava decat cei cu lanturi lungi, precum acidul oleic (C18). Acest fapt a fost demonstrate si de Kelum, care a aratat ca potentialul acizilor cu lanturi scurte (C8 - C14) de a patrunde prin bariera epidermica, este mai mare decat al acizilor cu lanturi lungi.

Diferiti cercetatori (Lazzaro, Passi, Caprilli) au ajuns la concluzia ca nu exista diferenta cantitativa sau calitativa intre lipidele de la suprafata la pacientii sanatosi fata de cei cu acnee. La lipidele din comedoane se observa o scadere a trigliceridelor, digliceridelor si monogliceridelor, si o crestere a acizilor grasi liberi si a colesterolului.

Klingman si mills au ajuns la concluzia ca, din punct de vedere al activitatii comedogenice, fractiunea acizilor grasi liberi este cea mai activa, urmata de trigliceride si ceruri. Ei afirma ca acizii grasi liberi cu lant foarte scurt, si colesterolul, sunt inactive.

O mare parte dintre pacienti prezinta o remisiune spuntana dupa implinirea varstei de 20 de ani, de cauza necunoscuta. In timpul acestei remisiuni, glandele sebacee sunt la felde active si P. acnes este prezent in continuare la nivelul aparatului glandular sebaceu.

ETIOPATOGENIA ACNEEI VULGARE

Etiopatogenia acneei vulgare este, in general, multifactoriala, fiind incriminati factori locali si generali. Acneea vulgara este privita ca o disfunctie a foliculului pilo-sebaceu, la care se adauga un process inflamator cu exacerbari periodice.

1.Factori generali

a)Ereditatea

Secretia sebacee pentru fiecare individ are un anumit nivel cantitativ,determinat genetic.

Sebureea, productia unei cantitati excessive de sebum pentru varsta si sexul unui anumit individ este,de asemenea, influentata genetic.

Unii autori acorda factorului genetic un rol insemnat in etiopatogenia acneei. Nierman si alti cercetatori incadreaza acneea vulgara in dermatozele dispozitionale, in aparitia carora intervin atat terenul ereditar, cat si factorii favorizanti.

Studiile asupra factorului ereditar s-au axat pe ancheta familiala a pacientilor si pe gemenii hetero sau monozigoti.

Studiile diversilor autori: Belizario, Stokes si King, Hecht etc pe numeroase pedigree-uri, au dus la concluzia ca acneea vulgara este o afectiune familiala ce nu se conformeaza in transmiterea sa unei scheme mendeliene simple.

Rook arata ca importanta factorilor genetici in determinarea susceptibilitatii la formarea acneei vulgare a fost confirmata de gradul de concordanta a bolii la gemeni.

Doi autori indieni, Mappipura si Gupta, pe un mare lot de bolnav cu acne, au gasit o fracventa de doua ori mai mare a grupului sangvin A-II la indienii cu acne, in timp ce in lotul martor predomina detasat grupul sangvin B-III.

Cercetarile effectuate de A.Rook si colaboratorii au aratat ca factorul genetic influenteaza aspectul clinic, distributia si durata leziunilor. Din punct de vedere patologic, acesti autori apreciaza ca ar fi vorba de prezenta unui factor acneigen, elaborate de glandele sebacee mature, din cauza unui defect innascut de metabolism de la nivelul acestor glande.

Din punct de vedere albiotipului, acneea ar aparea mai ales la hipostenici.

N.Amann arata ca seboreea, stare premergatoare leziunilor de acne, apare la personae ce au mostenit un teren predispus prin metabolisme hormonale viciate.

Glandele sebacee sunt, prin excelenta, organe cu o deosebita receptivitate fata de hormone androgeni, acesti hormone stimuland evolutia, maturizarea si secretia celulelor sebacee.

Numeroase studii de histoenzimologie cutanata efectuate pe un lot de acneici si pe un lot martor, au relevant importante modificari enzimatice in zonele acneigene, in special la acneici, ceea c ear fi un argument in sprijinul unui deficit enzimatic ereditar.

b) Mod de transmitere

Numeroase studii facute pana acum privind ereditatea in acne au ajuns la concluzia ca aceasta afectiune reprezinta un character cu transmitere dominanta, intalnindu-se 100% la copii atunci cand ambii genitori au fost afectati si la peste 80% dintre copiii care se aseamana fizic cu parintele care a prezentat acnee.

Hecht, cercetand indeaproape famiile bolnavilor, (parinti, frati, rude apropiate), a ajuns la concluzia ca asemanarea fizica cu unul sau altul dintre parintii suferinzi de acne, constituie cheia intelegeriiereditatii in aceasta stare morbida. Hecht a avut el insusi acne si si-a facut singur pedigree-ul. Parintii sai au avut 5 copii, dintre care 3 semanau cu tatal din punct de vedere al caracterelor fizice (culoarea parului, a ochilor, conformatia nasului etc). Hecht si o sora, suferinda si ea de acnee, semanau cu mama lor, care avusese si ea acnee. Acest autor a formulat utmatoarele 4 postulate privind transmiterea ereditatii in acnee:

Daca parintele cu care seamana copilul are acnee vulgara, copilul va face la randul sau.

Daca o ruda apropiata a parintilor, cu care seamana copilul, a avut acnee, copilul are un risc de numai 25% de a face acnee.

Daca parintele respectiv nu a avut acnee, copilul va face acnee, cu exceptia cazului in care copilul va semana cu o ruda apropiata fara acnee.

In ceea ce priveste distributia geografica a acneei, aceasta a fost studiata de unii autori. Astfel, incidenta acesteia variaza de la 0 la Okinawa pana la 100% in Europa de Vest si Statele Unite.

Diferentele mari ar fi interpretate fie prin prisma unor factori genetici, fie datorita unor diferente de obiceiuri alimentare.

c)Factori endocrini

Printre factorii cunoscuti ce intervin in patogeneza acneei, influentele hormonale au o considerabila importanta. S-a remarcat, de-a lungul timpului, ca bolnavii du dezechilibre endocrine ovariene sau ale glandelor adrenergice pot prezenta acnee ca una dintre manifestarile bolii de baza. Deci, exista o stransa corelatie intre fiziologia si fiziopatogenia glandelor sebacee si axul endocrine gonadocorticohipofizar.

Glandele endocrine influenteaza atat keratinizarea foliculara, dimensiunile, modificarile anatomice micro si macroscopice ale glandelor sebacee ca si cantitatea si calitatea secretiei sebacee, factor ice stau la baza leziunilor din acnee.

De exemplu, evenimentul patologic primar in acnee este o hiperkeratoza anormala a epiteliului follicular; este posibil ca acest process anormal de diferentiere sa fie datorat unei rate de secretie hormonala crescuta, mai ales androgenica. Pe langa aceasta, o a doua observatie majora este receptivitatea glandelor sebacee pentru hormonii care ajung la ele. Cercetarile lui Sansone si Reisner, ale lui Hay si Hodginis au demonstrate ca pielea bolnavilor de acnee metabolizeaza testosteronul in metabolitul intracellular active dihidrotestosteron mai accentuat decat o face pielea unor indivizi sanatosi. Pana acum nu exista niciun studiu care sa fi examinat la indivizi bolnavi de acnee contributia diferentiata a sintezei steroizilor androgenici si a metabolizarii lor periferice.

d) Hormonii androgeni

La om, ca sursele majore de hormoni androgeni sunt testicolul, ovarul si corticosuprarenalele.

Activitatea glandei sebacee a fost analizata atat in conditiile insuficientei secretiei de hormone androgeni, cat si prin administrarea lor in exces.

Pe plan experimental, administrarea de androgeni duce la o marire a glandelor sebacee si la cresterea productiei de sebum la sobolani, iepuri, hamsteri etc si influenteaza glandele preputiale ale sobolanului.

Hamilton (1941) a observat ca tratamentul cu androgeni produce o crestere a secretiei de sebum la barbatii castrati atata timp cat tratamentul este sustinut.

Rony si Zakon (1943), Stauss si colab. (1962,1963) au constatat ca administrarea de hormone androgeni la copii prepuberi, chiar in doza mica, determina cresterea productiei de sebum si marirea glandelor sebacee.

Pochi si Strauss (1964) au observat ca administrarea orala sau intramulculara de metiltestosteron sau testosteron propionate produce cresterea marcata a secretiei de sebum, la barbatii ale caror glande sebacee au fost anterior inhibate prin dietinil estradiol.

Seist li Strauss, dar si Brunot, au aratat ca administrarea de hormoni atat la femeile tinere, cat si la cele peste 60 de ani, duce la cresterea secretiei sebacee.

Voss, Ebling, Takayasu si Adachi au aratat efectele castrarii:atrofiante, inhibitorii asupra glandelor preputiale ale soarecelui, inhibitorii asupra glandelor sebacee, scazand durata de viata a celulelor, scurtand timpul de turnover.

Lasher si Lorinez, Rotman, au aratat ca hipofizectomia si ovarectomia, separate, dar si concomitant, au effect atrofiant asupra glandelor sebacee.

Cercetari ulterioare, efectuate de Parson si Jensen, Ebling si Lorincz, au aratat ca hipofiza ar secreta un hormon cu actiune sebotropa. Numerosi autori, printer care Montagne, Kenyon, Lapiere, au demonstrar ca aplicarea locala de hormone androgeni duce la cresterea activitatii glandelor sebacee, la animalele de experienta.

Actiunea hormonilor androgeni asupra celulei sebacee este directa, ei stimuland cresterea si maturarea celulara, crescand productia de sebum.

Plecand de la premiza efectului net al androgenilor asupra glandelor sebacee, pe plan teoretic ar exista doua posibilitati de actiune:

Posibilitatea unei hiperandrogenii generale 'absolute', ca atare, o crestere evidenta, cantitativa, a hormonilor androgeni.

Posibilitatea ca androgenia sa fie normala din punct de vedere cantitativ, putand fi perturbata ultima veriga metabolica, actiunea calitativa, electiva asupra glandelor sebacee.

Un androgen care a fost gasit crescut la pacientii cu acnee este dehidroepiandrosteron sulfat, un steroid de origine corticosuprarenala. Pochi a observat, in 1983, aceeasi anormalitate intr-un studio facut asupra a 52 de femei adulte cu acnee care s-au prezentat pentru boala rezistenta la tratament. Masurarea in paralel a nivelului seric al testosteronului arata un nivel mai mic, sau apropiat de cel normal. Valorile au fost 61,3 ng/dl la femeile cu acnee, existand un nivel normal mediu de 62,5 in lotul martor, valorile uzuale fiind cuprinse intre 25 si 100 ng/dl. Cercetarea concentratiei de dehidroepiandrosteron sulfat indica o concentratie de 304,6 ng/dl fata de un nivel normal mediu al lotului martor de 210 g/dl, valorile uzuale cuprinzandu-se intre 82-338 g/dl. Cresterea nivelului de dihidroepiandrosteron sulfat nu a fost clasificata, cu toate ca, intr-un raport preliminar, Marynick si colaboratorii au aratat ca scaderea concentratiei de dehidroepiandrosteron la femei sau la barbati la un nivel normal printr-un tratament cu doze mici de dexametazona (0,25-0,0375 mg/zi) determina o remisiune a simptomatologiei la majoritatea indivizilor tratati.

Numerosi autori au cercetat eliminarea urinara a 17-cetosteroizilor stiind ca acestia sunt considerati un test de apreciere a androgenitatii.

S-au emis urmatoarele supozitii:

1. Testosteronul cu o potrnta androgenica ridicata poate fi foarte putin crescut in circulatie, insufficient pentru a creste eliminarea 17-cetosteroizilor urinary, dar sufficient pentru a stimula secretia glandelor sebacee la persoanele cu dispozitie ereditara pentru acnee.

2. Pacientii cu acne au un nivel circulant de testosterone crescut, datorita faptului ca acesta se transforma cu o viteza mai mica decat normal in 17-cetosteroizi.

3. Metabolismul hormonilor androgeni in acnee poate fi altul decat cel obisnuit, stiut fiind ca, in anumite conditii, acesta poate suferi modificari. In acest sens citam demonstratia lui Rose si colab. (1982) la 7 din 11 femei cu acnee severa rezistenta la tratament, care au indicat existenta unei deficiente partiale a 11 sau 21 hidroxilazei in glanda corticosuprarenala.

e) Hormonii estrogeni

Actiunea estrogenilor asupra glandei sebacee a fost studiata prin aceleasi metode de privatiune hormonala si administrare in exces. Diversi autori, Rony si Zakon, Jarrett, Lalitz, au constatat ca administrarea de estrogeni la pacienti cu diferite afectiuni inhiba activitatea glandei sebacee.

Cercetarile efectuate de Strauss si Pochi au aratat ca este necesara o cantitate de estrogeni de 10 ori mai mare decat cea secretata in mod fiziologic pentru a scadea volumul glandei sebacee.

Sweeny, Szarnick, Strauss si Pochi au stability ca hormonii estrogeni produc o marcata prelungire a turnover-ului celulelor din glandele sebacee ale adultilor normali.

La animale, estrogenii au acelasi efect de a reduce secretia de sebum, prin influentarea evolutiei celulei sebacee.

Aplicarea locala a estrogenilor in pomada scade cu 50% indicele seboreei, ameliorand acneea fara a modifica ciclul menstrual.

In legatura cu mecanismul de actiune al estrogenilor, unii autori considera ca acestia ar inhiba secretia sebacee prin inhibarea secretiei endogene a androgenilor si a eliberarii lor in circulatie.

Un efect local al acestora nu este demonstrabil, singurul compus care este capabil de a inhiba activitatea glandelor sebacee cand este aplicat topic fiind etinil estradiolul. Cu toate acestea, compusii naturali inruditi etinilestradiol 17 beta cat si izomerul gama nu au actiune demonstrabila, chiar in concentratii mari.

Strauss si Pochi considera ca estrogenii inhiba productia de gonadotrofine pituitare si astfel reduc secretia de hormoni androgeni din testicul si ovar. In cadrul retroactiunii negative asupra axului hipotalamohipofizotalamic, estrogenii scad sinteza de progesterone, determinand un effect antiinflamator(Pochi 1984) si cresc sinteua proteinei liante in plasma a hormonilor sexuali (SBP), cu legare specifica a testosteronului si estradiolului. Astfel, cantitatea de testosterone liber pentru a actiona asupra glandelor sebacee ar ramane mai mica.

La nivelul cellular sebaceu, in timp ce androgenii actioneaza stimuland diviziunea celulelor si capacitatea lor anabolica, estrogenii intarzie maturratia celulara, fara a modifica numarul mitozelor si reduc potentialul de biosinteza al fiecarei celule.

Numerosi cercetatori considera ca unul dintre factorii principali in geneza seboreei si acneei vulgar ear fi perturbarea A/E si, in primul rand, cresterea androgenilor. Acest raport la femeia sanatoasa este 2/7.

In acnee ar fi vorba de o discrinie primitiva, de un dezechilibru al secretiei hipofizare, care ar duce, printr-o reactie in lant, la o disfunctie hipofizocorticosuprarenogonadica, la perturbarea raportului A/E.

f) Progesteronul

Actiunea progesteronului este foarte discutata de diferiti autori. Pornind de la faptul ca progesteronul este precursorul tuturor hormonilor steroizi importanti, ar fi de asteptat ca acesta sa aiba un potential androgenic marcat.

Cercetarile experimentale sunt contradictorii:

Rothman, J.G. Smith jr. atesta influenta pozitiva a progesteronului asupra glandei sebacee; Jarett, Strauss si Pochi, Zelisman si Hubner nu gasesc modificari marcate ale acestora, in timpul administrarii e progesteron, la femei adulte.

Administrarea de progesteron la animale a dat aceleasi rezultate contradictorii. Parerea majoritatii autorilor este ca progesteronul in doze fiziologice nu stimuleaza glandele sebacee.

Haskin presupune ca dezvoltarea la pubertate a glandelor sebacee si a acneei la femei este datorata producerii de progesteron de catre corpus luteum, si efectelor androgenice ale acestui hormone.

M.Bonelli si colaboratorii ('Dermatoze dispozitionale' Al. Coltoiu) arata ca administrarea de progesterone steroid anabolizant cu activitate androgenica modesta, la femeile cu ten seboreic, poate da fenomene de hirsutism si alopecie seboreica.

g) Hormonii corticosuprarenalieni

Corticosuprarenalele, ca sursa de hormone androgeni si glucosteroizi, influenteaza glanda sebacee.

Pochi si Strauss au aratat ca hormonii androgeni majori dehidroepiandrosteron si D-4-androstendion stimuleaza secretia sebacee, la adultii la care aceasta a fost anterior inhibata prin administrarea de estrogeni.

Hidrocortizonul ar actiona insa in mod permisiv, prezenta sa in cantitati fiziologice fiind necesara pentru ca galndele sebacee sa raspunda la hormonii androgeni circulanti.

Sindromul seboreic si acneea ar putea fi correlate cu un metabolism anormal al hormonilor steroizi in pielea din zonele acneigene.

h) Hipofiza

Rolul hipofizei si corelatia sa cu functia glandelor sebacee sunt mult discutate si insufficient elucidate.

Lorincz si colaboratorii au enuntat ipoteza existentei unui hormon hipofizar sebotrop, ce ar facilita secretia glandelor sebacee. Factorul sebotrop ar putea sa promoveze generarea de androgeni din progesterone, 17-hidroxiprogesteron si precursorii lui, si sa medieze efectul acestor hormone asupra glandelor preputiale ale sobolanului.

i)            Tiroida

Influenta glandei tiroide asupra secretiei sebacee a fost studiata de numerosi autori: Cohen, Suttons, Bursess, Smith, Young, ce considera ca hipertiroidia duce la hiperkeratoza a foliculului sebaceu.

Hipotiroidismul produce o hiperlipemie care ar determina o marire a cantitatii de sebum si deci aparitia seboreei si, in plus, favorizeaza si aparitia de leziuni acneiforme (A.Popescu si M.Popescu, 1974).

Ipoteza cea mai plauzibila, in legatura cu rolul factorilor hormonali in patogenia acneei, ar fi aceea care presupune ca sindromul acneic ar fi legat de un dezechilibru al secretiei hipofizoandrogenice si estrogenostimulative, de o discrinie primitiva hipofizara, de o reactie in lant (Sulzberger) ce realizeaza disfunctia hipofizogonadica.

j) Rolul factorului psihic in acnee

Actiunea exacta a factorilor psihici in producerea acneei sau in agravarea ei nu este pe deplin elucidata.

Cohen, Cornis, Belisario considera ca aspectul psihosomatic nu are nici o legatura cu acneea.

Andrews, Post, Domonkos, Sulzberger si Zaideus mentioneaza severele modificari psihice pe care le determina acneea la unii pacienti, mai ales in adolescenta, varsta la care aspectul fizic conteaza foarte mult.

Existenta leziunilor de acnee poate duce la tulburari emotionale ca: sentiment de inferioritate, anxietate, depresie, sentiment de vinovatie, izolare sociala.

Aceste simptome pot aveaintensitati diferite, de la cele mai usoare pana la conditionarea unei schizofrenii.

S-au facut incercari de a clasifica pacientii cu acnee, in functie de tipul de personalitate. Wittkonver, in lucrarile sale, a identificat 5 grupe:

- personae frigide care evita activitatea sexuala.

- visatorii, a caror atitudine variaza intre idealism si rebeliune.

- indivizii mature.

- pacientii cu tulburari psihice diferite, de exemplu, anxietate, isterie, depresie.

- un grup de indivizi neclasificati, nevrotici.

Acneea pote fi cauzata sau agravata de o anumita stare psihica pe mai multe cai: dereglari endocrine si menstruale, tulburari gastrointestinale, hipofizare, prin intermediul sistemului nervos autonom, desi nu exista un nerv efector pentru glandele sebacee, prin axa hipofizo-suprarenala.

Sistemul nervos central si periferic, precum si sistemul nervos vegetativ, joaca un rol sigur in anumite cazuri de seboree, posibil si in acnee.

Pentru aceasta pledeaza aparitia seboreei ca un symptom, in unele afectiuni neurologice: boala Parkinson, encefalite, epilepsie, sindromul maniaco-depresiv, nevroza astenica.

S-a observat, de asemenea, ca efortul si, mai ales, surmenajul intellectual, maresc temporar fluxul sebaceu. Seboreea si acneea sunt afectiuni incadrate de unii autori in grupul dermatozelor psihosomatice.

k) Factori metabolici

E.Vadasz si M.Debrectzent au evidentiat o crestere a activitatii glucozo-6-fosfat dehidrogenazei, cu accelerarea ciclului pentozic. Ei au subliniat si o crestere a glucozei in urina in acnee.

Diversi autori: Ingram, Stokes, considera ca hiperglicemia duce la o vasodilatatie cutanata, cu favorizarea proceselor infectioase si scaderea apararii cutanate prin hiperhidratare si modificarea pH-ului cutanat prin exces de acid lactic. Se mai discuta si anumite carente vitaminice din complexul B, vitaminele C si A.

La indivizii normoglicemici se considera ca s-ar instala un diabet cutanat, fara afectarea pancreasului, sau o simpla hiperglicoder-mie.

l) Factorul digestiv

Numeroase cercetari au semnalat la acneici existenta unor tulburari intestinale de tip gastrita sau colita, cu absorbtie intestinala deficitara a unor principii importante, sau cu absorbtie excesiva, mai ales a hidrocarbonatelor. Acneea se asociaza de multe ori cu anemia si cu constipatia.

m) Variatiile de temperatura

Temperatura externa scazuta duce la cresterea activitatii cortexului suprarenal si la accentuarea acneei; sebumul ingrosat se solidifica si blocheaza canalul follicular, ducand la formarea de comedoane.

n) Rolul infectiilor de focar

Focarele sinusale, dentare, amigdaliene, apendiculare, veziculare, intestinale, ar fi cauza unor puseuri de acnee pustuloasa, printr-un proces de sensibilizare fata de germenii continuti in foliculul pilosebaceu, odata cu reactivarea acestora.

Factori locali 

a)      Produsele cosmetice

Investigatiile facute arata ca aproximativ jumatate dintre produsele comerciale cosmetice determina diferite grade de hiperkeratoza, in cercetarile facute pe cobiai dupa aprecierea zilnica, timp de 2 saptamani. Autorii anglo-saxoni (Mills, Kligman) propun crearea unui termen medical de acnee cosmetica, pentru a fi diferentiata de acneea de contact (acne venenata). Acneea cosmetica este caracterizata printr-o eruptie persistenta cu mici comedoane si ocazional cu aparitia de papulo-pustule.

Din punct de vedere histologic leziunile sunt similare cu cele de acnee vulgara.

Studiul sistematic asupra constituentilor uzuali ai produselor cosmetice arata ca nu este intotdeauna posibil sa se determine potentialul comedogenic al produsului. Nu este posibil sa se intocmeasca o lista cu produsele cosmetice noncomedogenice, fiind prea multe pentru a putea fi testate corespunzator. De asemenea, compozitia, sau sursa ingredientelor, poate fi schimbata, si, de aceea, produsul de anul acesta poate fi diferit de produsul testat in urma cu 2 ani.

b)      Sapunurile si detergentii (acne detergicans)

Pacientii cu acnee prezinta frecvent senzatia unei fete uleioase murdare si cateodata actul spalarii se repeta extreme de frecvent. Cateodata aceasta frenezie a spalatului (8-10 spalari pe zi) este insotita de folosirea sapunurilor degresante puternic si a prosoapelor aspre. Distorsiunea mecanica a foliculului prin frictiunea in timpul spalatului impreuna cu indepartarea stratului superficial de keratona slabeste peretele follicular, epiteliul devenind lax si rupandu-se pe alocuri. Foliculii astfel lezati sunt mult ma susceptibili la iritatia chimica determinata de medicamente topice antiacneice, in special comedolitice. Folosirea obsesiva a sapunurilor de catre pacienti poate sa agraveze boala din cauza frictiunii si comedogenitatii unor agenti incorporati in sapun (de exemplu, hexaclorofen).

De asemenea, studiile clinice au aratat ca spalatul nu reduce densitatea comedoanelor.

c)      Acneea de contact (acne venenata)

Foarte multe produse industriale chimice au fost identificate ca acneigenice. Astfe, pot apare eruptii cauzate de hidrocarburi clorinare precum clornaftalene, policlorbiofenoli dibenzofuranpoliclorinati si clorobenzene.

Alte cause pot fi derivatii de petrol sau petrolul, precum si produse din carbune (uleiuri din carbune si creozot). Aceste produse chimice pot produce eruptii nu numai prin contact cu pielea, ci si prin inhalare sau ingestie.

d)     Medicamentele (acne medicamentosa)

Anumite medicamente pot sa induca sau sa agraveze acneea. In capul listei se situeaza compusii hidrocarbonati, medicamentele ce contin halogeni (clor, brom, iod), halotanul si hormone precum ACTH, corticosteroizi, progesterone, testosterone, hormone tiroidieni, anticonceptionale orale. Alte medicamente considerate potential comedogenice sunt barbituricele, difenilhidantoina, hidrazida acidului nicotinic si litiul. O astferl de lista include mai multe clase farmacologice, fara a avea un numitor comun.

Mecanismul de actiune este complex si incomplete elucidate, in anumite cazuri exacerbarile clinice fiind corelate cu administrarea de scurta durata sau cu ingestia pe timp de luni de zile a medicamentului respectiv.

e)      Factorul microbian

Microorganismele de la nivelul foliculului pilosebaceu au fost studiate de diferiti autori, germenii intalniti frecvent in leziunile de acnee fiind variati: coci coagulazo negativi (stafilococi, streptococci), germeni Gram pozitivi, difteroizi anaerobi (Propionibacterium acnes si Propinebacterium granulosum) si mucegaiuri lipofile (Pityrosporum sp.).

Mucegaiurile lipfile ce exista in foliculii pilosi au fost impartiti, din punct de vedere morphologic, in Pityrosporum Ovale si Pityrosporum Orbiculare. Formele filamentoace, ce sunt, de obicei, associate cu o stare patologica, nu se intalnesc in leziunile din acnee, iar aceste organisme nu par a avea un rol etiologic important in nici o boala.

Cel mai important microorganism in patogenia acneei este P. acnes, un anaerob care, din punct de vedere serologic si biochimic, este identic cu Corynebacterium parvum, un stimulator puternic al sistemului reticuloendotelial.

Zierdt si Wertlake au descris 3 tipuri morfologice de corynebacterium acnes (propionibacterium acnes): o forma sferica, tipul polimorf si tipul corynebacterium.

La om, corynebacterium acnes este un germene ce se poate izola de pe pielea indemna, rolul sau in determinarea acneei vulgare fiind mult discutat.

P. acnes este microorganismul predominant in foloculul sebaceu normal, ca si in cel afectat de acnee, si a fost impartit in 2 serotipuri si 5 biotipuri. Dupa standardele actuale, P. acnes nu este pathogen, deoarece nu exista o corelatie intre numarul bacteriilor si severitatea si tipul bolii. Cu toate acestea, P. acnes pare a fi tinta antibioticoterapiei generale si locale, iar scaderea numarului P. acnes este un parametru in monitorizarea antibioticoterapiei.

P. acnes secreta mai multi produsi extracelulari, care pot avea o semnificatie in etiologia acneei. Printre acestia se numara hialuronidaza, proteaza, lipaza, factori chemotactici pentru neutrofile, limfocite, macrofage. In vitro, productia de exoenzime este modificata de pH si de presiunea oxigenului.

Se crede ca P. acnes poate fi un initiator al inflamatiei in acnee prin proprietatile sale chemotactice si prin imunitatea mediata celular.

Evenimentul anatomic central al fenomenului inflamator determinat de acnee este ruptura epiteliului folicular. Studii efectuate de Leyden au confirmat cercetarile lui Puhvel si Sakamoto in sensul ca P. acnes produce un factor chemotactic neutrofil cu greutate moleculara mica (cca 2000 A), determinata prin filtrare in gel, dializa si ultrafiltrare a supernatantului culturilor de P. acnes.

Acest factor nu necesita interventia complementului seric si, avand o greutate moleculara atat de mica, este probabil ca trece prin epiteliul follicular intact si atrage polimorfonuclearele, declansand un mecanism ce determina eliberarea de enzime hidrolitice neutrofile. Toti factorii necesari pentru eliberarea hidrolazelor neutrofile au fost evidentiati si in leziunile neinflamatorii subclinice (microcomedoane).

Eliberarea hidrolazelor neutrofile joaca un rol important in mecanismul de distrugere a epiteliului follicular, determinand extensia continutului folicular in derm.

Odata epiteliul follicular rupt, o pleiada intreaga de substante, incluzand P. acnes, lipide sebacee, cellule epiteliale cornificate, determina in derm aparitia procesului inflamator.

Reactiile legate de mononucleare si macrophage sunt determinate de lipide, cellule epiteliale cornificate, par. P. acnes genereaza inflamatia printr-o varietate de mecanisme.

D. Ahl si Mc. Sibbon au observat depunerea fractiunii C3 in epiteliul folicular si in dermul leziunilor de acnee. In plus, Ig M, Ig G, Ig A au fost gasite in peretii vaselor sangvine perilezionale. Din cauza ca cele mai devastatoare efecte ale acneei sunt atribuite inflamatiei cornice, cercetarile au fost dirijate pentru a determina stimuli inflamatori cronici.

Unul dintre factorii incriminati este activarea macrofagelor, deminstrata in vitro pe culture de Corynebacterium parvum. Acestea determina o crestere a functiei celulare si o eliberare a enzimelor lizozomale si a componentelor complementului in spatiul extracelular.

CONCEPTII TERAPEUTICE

a)      TRATAMENT GENERAL

1. Regim igieno-dietetic

Avand in vedere ca acneea poate sa creeze la indivizii afectati complexe de inferioritate si chiar tulburari psihice, primul contact cu bolnavul are o deosebita importanta, castigarea increderii acestuia asigurand complianta ulterioara.Medicul trebuie sa ii explice bolnavului multiplele cauze ale acneei,precum si faptul ca doar un tratament sustinut, ce poate dura pana la ani de zile, va duce la vindecare. Bolnavul trebuie sfatuit sa duca un regim de viata si alimentar adecvat, cu multe plimbari in aer liber si exercitii fizice sistematice.

Regimul alimentar are o importanta deosebita pentru obtinerea unor rezultate adecvate. Regimul trebuie sa aiba la baza fructe, legume si proteine. Sunt de preferat urmatoarele alimente: lapte, iaurt, branza slaba de vaci, salata fara maioneza, compoturi, sucuri de fructe, legume, fructe proaspete, ulei vegetal, carne de vaca, de vitel, peste fiert, pasari cu putina grasime, paine de secara sau amestecata, vin alb, bere blonda, bere din orz.

Cu economie: unt, smantana, untura, carnati, slanina, sunca, afumaturi, carne de porc, friptura la tava, cartofi pai, prajituri cu umplutura, tort, martipan, nuga, nuci, bomboane.

Sunt interzise: ciocolata, cafeaua, ceaiul, conservele, mezelurile, branzeturile fermentate, condimentele, fumatul.

Se recomanda adaugarea in alimentatie a vitaminelor A, B2, B6, F, D2, biotina(vitamina H). Totodata, trebuie evitata constipatia.

2. Retinoizii

retinoizii, derivati ai vitaminei A, se pot administra atat pe cale generala, cat si local (oral si topic).

In acneea vulgara si in acneea rozacee, in terapia orala, s-a utilizat cu precadere acidul 13 cis retinoic - izotretinoin, preparatele comerciale utilizate la noi fiind Accutan si Roaccutan.

Dupa administrare, izotretinoinul circula in proportie de 99,9% legat de albumina. Metabolitul principal este 4-ozoixotretinoinul. Concentratia in sange, precum si rata de metabolizare si de eliminare sunt dependente de doza administrata. Eliminarea se face in special prin bila, urina si materii fecale.

Dupa administrarea izotretinoinului, s-au remarcat modificari in compozitia lipidelor de la suprafata pielii, in sensul cresterii colesterolului, asociata cu o scadere a concentratiei squalenului si a esterilor cerosi.

Efectul asupra glandelor sebacee este prompt si dramatic. La o doza de 1 mg /kg corp se observa o reducere a secretiei sebacee cu pana la 90 %.

Studiile efectuate au demonstrat existenta modificarilor si la nivelul epiteliului folicular (diminuarea heperkeratinizarii, alterari ale desmozomilor etc.).

Izotretinoinul produce, de asemenea, scaderea numarului de P. acnes, efect probabil secundar descresterii secretiei sebacee, cresterea culturii bacteriene de P. acnes fiind conditionata de existenta sebumului.

De asemenea, exista dovezi ca retonoizii prezinta activitate antiinflamatorie, si este posibil ca aceasta sa concure la efectul pozitiv al izotretinoinului in tratamentul acneei.

Studii clinice efectuate de Goldstein si colaboratorii au demonstrat eficacitatea tratamentului cu izotretinoin, administrand 2 retinoizi orali cu efecte secundare similare (studiile cu placebo nu sunt posibile in cazul izotretinoinului, din cauza efectelor secundare ce apar, acestea identificand cu usurinta pacientul ce a fost tratat cu medicatie activa).

In studiile sale, Goldstein administreaza la jumatate dintre pacienti etretinat, un retinoid aromatic, ce a fost folosit experimental in psoriazis, iar la cealalta jumatate, izotretinoin. Lotul a fost format din 50 pacienti ce au fost tratati in 3 clinici diferite.

Cu toate ca durata tratamentului a fost scurta, 8 saptamani, s-a remarcat o reducere cu 80% a leziunilor nodulo-chistice la cei tratati cu izotretinoin. La cei tra-