Creeaza.com - informatii profesionale despre


Cunostinta va deschide lumea intelepciunii - Referate profesionale unice



Acasa » familie » medicina
BOALA PARKINSON

BOALA PARKINSON





BOALA PARKINSON

1.     Date generale. Definitie. Epidemiologie

Boala Parkinson (BP) este a doua boala neurodegenerativa ca frecventa, urmand bolii Alzheimer si asociaza in timp aparitia unui handicap neurologic semnificativ (motor si non-motor), o reducere a calitatii vietii si costuri importante de medicatie si ingrijire atat pentru familie cat si pentru societate. BP determina o reducere a sperantei de viata, raportul de mortalitate comparativ cu populatia generala de aceeasi varsta variind intre 1.2 si 3.2 .

  Desi introducerea terapiei cu Levodopa a reprezentat un important pas inainte, date existente in literatura sustin ideea ca acest tratament nu modifica rata mortalitatii ci doar calitatea vietii pacientilor .


Ca regula generala, varsta de debut a bolii este intre 40 si 70 ani, cu un varf in decada a 6-a de varsta, avand o prevalenta in populatia generala  de aproximativ 150:100000, afectand 1-4% din persoanele peste 65 ani . Se estimeaza ca in intreaga lume exista mai mult de 4 milioane de persoane afectate de aceasta boala, in Romania, numarul estimat, in absenta unui registru national complet de date, este de aproximativ 70000.

Boala Parkinson( BP) este  caracterizata prin o constelatie de simptome si semne ce dau un tablou clinic cunoscut sub denumirea de parkinsonism. Conform criteriilor de diagnostic curente, pacientii pot fi incadrati ca suferind de BP daca prezinta bradikinezie si cel putin unul dintre simptomele- rigiditate, tremor, instabilitate posturala- fara ca acestea sa poata fi explicate de o alta cauza. De asemeni, pacientii nu trebuie sa prezinte alte semne sau simptome considerate ca atipice pentru BP ca dementa, semne cerebeloase sau piramidale, anomalii oculomotorii. In plus fata de tabloul motor de parkinsonism, pacientii  pot prezenta disfunctii cognitive, depresie, tulburari de somn, disfunctii autonome si altele. Afectiunile ce trebuie diferentiate de BP sunt alte boli degenerative ce se  prezinta clinic  cu parkinsonism dar asociaza si  alte semne neurologice in tabloul clinic, asa numitele sindroame Parkinson –plus(sindroame parkinsoniene atipice) din categoria carora fac parte : atrofia multisistemica, degenerescenta corticobazala, paralizia supranucleara progresiva, precum si sindroamele parkinsoniene secundare. Prezentarea clinica similara ale acestor entitati  este probabil la baza erorilor de diagnostic frecvente.

            Conventional, categoriile de boli in care apare parkinsonismul, se pot clasifica in :

            - boala Parkinson primara

            - sindroame Parkinson-plus (parkinsonism atipic)

·  Paralizia supranucleara progresiva

·  Atrofia multisistemica

            - sindromul Shy-Drager

            - degenerescenta strio-nigrica

            - atrofia olivo-ponto-cerebeloasa

              Boala difuza cu corp Lewy

              Degenerescenta corticobazala

- parkinsonismul din alte boli heredodegenerative (in care acest sindrom nu este        trasatura clinica primara)

            ● Dementa frontotemporala cu parkinsonism

            - parkinsonism secundar (consecinta a unei leziuni cerebrale dobandite)

·  Toxic

            - MPTP ( metil-4-fenil-tetrahidropirinina)

            - mangan

            - monoxid de carbon

·  Indus medicamentos

            - neuroleptic

            - metoclopramid, proclorperazina

            - rezerpina

            - valproat

            - blocanti ai canalelor de calciu

·  Vascular

            - lacune multiple in ganglionii bazali

            - boala Binswanger

·  Hidrocefalii

·  Traumatisme cranioc-cerebrale

·  Tumori

·  Degenerescenta cronica hepatocerebrala

·  Boala Wilson

·  Boli infectioase

            - parkinsonismul postencefalitic

            - boala Creutzfeldt-Jakob

            - infectia HIV/SIDA

2.Etiologia bolii Parkinson

BP este o afectiune neurodegenerativa cronica, evolutiva, comuna  a adultului  caracterizata din punct de vedere neuropatologic prin degenerarea progresiva a unor populatii neuronale specifice de la nivelul sistemului nervos central, in principal a neuronilor  dopaminergici ce contin neuromelanina de la nivelul substantei negre pars compacta .

Mecanismele etiopatogenetice posibil implicate in disfunctia neuronala si in final in moartea acestora au la baza: stresul oxidativ, disfunctia mitocondriala,  disfunctii ale sistemului ubiquitin-proteazom de degradare a proteinelor (degradarea proteazomala defectiva), date mai recente sustinand si rolul inflamatiei .

Din punct de vedere etiologic sunt mai multe ipoteze descrise insa exista inca multe limite in intelegerea evenimentului cheie declansator sau  a succesiunii evenimentelor moleculare ce provoaca neurodegenerarea din aceasta boala. Ipoteza etiologica actuala se bazeaza pe teoria  care sustine faptul ca BP rezulta prin interactiunea complexa dintre factorii de mediu si succeptibilitatea genetica pe fondul procesului natural de imbatranire a creierului . In pofida interesului marcat al cercetarilor recente spre acest domeniu, etiologia BP ramane inca incomplet elucidata.

Ipoteza implicatiei factorilor de mediu in aparitia BP a fost sustinuta de date epidemiologice, existenta unui istoric familial de BP si expunerea la toxine din mediu cum sunt pesticidele.

In mai mult de 90% din cazuri, BP este considerata ca o afectiune sporadica, in absenta unei modificari genetice aparent cauzatoare, si doar intr-un numar mic de cazuri (10%) boala este fara discutie transmisa genetic (transmitere mendeliana) determinand cazurile familiale de BP.

            Din punct de vedere etiopatogenic boala Parkinson primara este consecinta unui proces degenerativ neuronal difuz al sistemului nervos central in care primele leziuni apar in trunchiul cerebral inferior si care progresand determina la un moment dat o degenerescenta si a celulelor dopaminergice din substanta neagra mezencefalica (pars compacta), suficient de mare pentru a dezorganiza sistemul de control al activitatii motorii de la nivelul ganglionilor bazali. In acest proces sunt afectate atat calea directa cat si mai ales cea indirecta de la nivelul circuitelor  cortico-strio-palidale, cu implicarea (dezinhibitia) nucleului subtalamic Luys avand drept consecinta o exacerbare a fenomenelor inhibitorii in circuitul palido-talamo-cortical.           

Prezenta leziunilor degenerative in mod constant si in alte structuri neuronale decat in substante neagra pars compacta, explica de ce boala Parkinson primara, desi este definita printr-un tablou clinic caracteristic care afecteaza comportamentul motor, se insoteste si de alte tulburari neurologice (tulburari cognitive, alterari ale somnului, tulburari vegetative, s.a.).

3.Diagnosticul BP- tabloul clinic clasic( faza motorie)

BP este considerata ca fiind a doua boala neurodegenerativa ca frecventa dupa boala Alzheimer.Varsta medie de debut este de 55 ani.

Principala trasatura neuropatologica este pierderea neuronilor dopaminergici de la nivelul sistemului nigrostriatal ce va duce la un deficit de dopamina la nivelul creierului cu corespondent in plan clinic  aparitia anomaliilor motorii. In momentul cand pacientii devin simptomatici , ~60% din neuronii dopaminergici din substanta neagra s-au pierdut  iar continutul striatal de dopamina este redus cu ~ 80%.

Boala Parkinson primara este o afectiune cu evolutie progresiva, care incepe cu multi ani inaintea debutului clinic si care are o evolutie continua dupa aceea in urmatorii cca.15 ani sau mai mult. Debutul BP este insidios si la 70% dintre pacienti simptomul de prezentare initial este tremorul care de obicei apare unilateral.Viteza de progresie este variabila de la pacient la pacient.

ü     Clinic simptomele comune clasice -tremorul, bradikinezia , rigiditatea si tulburarile posturale- realizeaza in plan semiologic un sindrom extrapiramidal hiperton hipokinetic.

ü     Intrucat pierderea neuronala cuprinde si alte sisteme decat cel dopaminergic , pacientii dezvolta consecutiv deficite  cognitive , autonome, afective.

 


           

Semnele clinice majore ale parkinsonismului sunt:

            - tremorul parkinsonian este predominant de repaus, are  frecventa de 4-7 c/sec, se atenueaza pana la disparitie in timpul miscarilor voluntare, dispare in timpul somnului si se accentueaza la emotii sau chiar la stress usor cum ar fi calculul arithmetic. Tremorul este cel mai ades asimetric la nivelul membrelor si apare foarte rar la nivelul extremitatii cefalice. La membrul superior sunt caracteristice miscarile ritmice de pronatie -supinatie si miscarea de”numarat banii” a policelui in raport cu celelalte degete.

- rigiditatea musculara caracteristica parkinsonismului. Rigiditatea este apreciata de bolnavi ca si “intepeneala musculara”, iar examinatorul constata  o rezistanta plastica la mobilizarea pasiva, egal distribuita intre grupele muscular antagoniste  si constant la diferite grade ale amplitudinii mobilizarii.Aceasta hipertonie afecteaza toata musculatura dar este mai accentuata la nivel axial, troncular si la nivelul centurilor. Examinata prin flexia si extensia repetata a articulatiilor , aceasta cedeaza caracteristic in trepte sugerand o “roata dintata”.

            - hipokinezia, definita ca o dificultate in initierea actelor motorii, mai evidenta atunci cand este necesara trecerea de la un anumit tip de miscare la altul (care adesea nu se poate face decat dupa o perioada de blocaj motor) si care determina un aspect global de „saracire” a complexitatii comportamentului motor cu scaderea spontaneitatii miscarilor, reducerea numarului de miscari automate si voluntare; forma extrema a hipokineziei este akinezia, stare in care pacientul pentru un interval variabil de timp, nu poate initia nici o miscare.

            - bradikinezia desi se insoteste aproape intotdeauna  de hipokinezie, are  semnificatie diferita, referindu-se la lentoarea cu care se executa miscarile , ca  o scadere a vitezei de realizare a miscarilor ; deoarece diferentierea clinica a hipokineziei de bradikinezie este uneori dificil de realizat, ele reprezentand caracteristici ale actului motor care se intrepatrund in mare masura, in practica clinica se foloseste adesea doar termenul de bradikinezie, cu sens mai larg (care include de fapt si caractersticile hipokineziei – v. scala UPDRS).

            - postura in flexie si mersul cu pasi mici, cu viteza variabila, uneori cu fenomene de freezing si caderi frecvente.

Hipokinezia se exprima la nivelul musculaturii faciale ca hipomimie( facies fijat), prin scaderea expresivitatii fetei, reducerea clipitului, deschiderea excesiva a fantelor palpebrale, In fazele mai avansate ale bolii cu intredeschiderea cvasipermanenta  a gurii si curgerea inestetica a salivei.tulburarile de fonatie ( hipofonie) si de pronuntie( dizartrofonie) cat si dizfagia sunt un rezultat atat al hipofoniei, cat si al hipertoniei in teritoriul  nervilor cranieni motori dar si leziunilor trunchiului cerebral in afara sistemului nigrostriatal. Instabilitatea posturala se caracterizeaza prin pierderea cu usurinta a echilibrului cu propulsie si retropulsie involuntara, prin alterarea reflexelor care mentin statiunea bipeda, pacientul” alergand dupa centrul sau de greutate” din cauza posturii flectate si a festinatiei mersului.

Aceste patru semne cardinale motorii contureaza semiologic un sindrom extrapiramidal hiperton-hipokinetic sau parkinsonian caracteristic. Pe langa aceste semne motorii pacientii prezinta o pleiada  de alte semne ce le pot crea discomfort dau deficite considerabile: tulburari de somn, semne vegetative( hipotensiune ortostatica, constipatie, disfunctii urinare si sexual), tulburari cognitive si psihiatrice( sindrom disexecutiv, dementa, depresie, anxietate, halucinatii).

            Alte semne clinice sugestive pentru parkinsonism (facies hipomimic, micrografie, hipofonie, diminuarea miscarilor automate, postura caracteristica a mainii, s.a) sunt sugestive pentru diagnostic, in particular in formele clinice de debut, dar numai daca se asociaza unuia sau mai multor semne majore.

            Un aspect extrem de important este acela ca debutul clinic al bolii Parkinson este de regula unilateral, iar in timp semnele clinice se extind si  se agraveaza si controlateral (astfel ca fie un debut de sindrom parkinsonian simetric, fie un parkinsonism care in timp ramane unilateral, ridica serios problema unei alte etiologii).

Diagnosticul bolii Parkinson se bazeaza pe o anamneza atenta si un examen clinic neurologic minutios. Sunt elaborate pe plan international criteriile clinice de diagnostic pentru BP, dintre cele patru manifestari clinice cardinale pentru  diagnostic trebuie sa fie prezente cel putin doua..In plus alte trasaturi  sugestive sunt asimetria semnelor la debut si raspunsul clinic la tratamentul cu levo-dopa. Uneori poate fi necesara o urmarire clinica a pacientilor mai multe luni de la debut pentru a putea fi siguri de diagnostic.

Tabel 1 .  Criteriile de diagnostic pentru boala Parkinson (United Kingdom Parkinson's Disease Society brain bank diagnostic criteria )

Pasul 1: Diagnosticarea Parkinsonismului

Bradikinezie si cel putin unul dintre simptomele urmatoare:

• rigiditate musculara

• tremor postural cu frecventa de 4–6 Hz

• instabilitate posturala ce nu este cauzata de o disfunctie primara vizuala, vestibulara, cerebeloasa sau proprioceptiva

Pasul 2: Trasaturi ce exclud BP ca si cauza a  Parkinsonismului

• istoric de accidente vasculare cerebrale repetate cu dezvoltarea treptata a parkinsonismului

• istoric de traumatisme cerebrale repetate

• istoric de encefalita definita

•terapie neuroleptica la debutl simptomelor

• >1 ruda afectata

• perioada sustinuta de remisie

• tulburari strict unilaterale la 3 ani de la debut

• paralizia supranucleara a privirii

• semne cerebeloase

• afectare autonoma precoce severa

• dementa  severa precoce cu tulburari de memorie, limbaj si praxie

• semnul Babinski

• Prezenta la CT cerebral a unei tumori cerebrale sau a unei  hidrocefalii comunicante

• raspuns negativ la doze mari de  levodopa (daca malabsorbtia a fost exclusa)

•expunerea la  MPTP

Pasul 3: Trasaturi ce sustin diagnosticul de BP( 3 sau mai multe sunt necesare pentru diagnosticul definit de BP)

• debut unilateral

• tremor postural prezent

• boala progresiva

•asimetrie a simptomelor, cu afectare mai pronuntata a partii pe care a debutat

•raspuns excelent (70–100%) la levodopa

• coree severa indusa de levodopa

• raspuns favorabil la Levodopa  de peste 5 ani

• evolutie progresiva clinica de peste 10 ani

Diagnosticul diferential cu parkinsonismul atipic



            1) Atrofia multisistemica este o synucleinopatie care afecteaza mai multe sisteme: nigrostriat, cerebelul si sistemul vegetativ, avand drept manifestari clinice tablourile clasice de degenerescenta strio-nigrica (manifestata prin parkinsonism neresponsiv sau putin responsiv la levodopa), ataxie olivo-ponto-cerebeloasa non-familiala si sindrom Shy-Drager. Aceste manifestari clinice pot sa apara izolat sau in asociereintre ele in oricare combinatie. Examenul IRM poate pune in evidenta modificari caracteristice acestei afectiuni.

            2) Boala difuza cu corpi Lewy este o entitate care face parte din spectrul de afectiuni inrudite cu boala Parkinson, care asociaza tabloului parkinsonian tulburari cognitive cu evolutii spre dementa cu aparitie precoce (spre deosebire de boala Parkinson primara in care dementa poate sa apara dupa mai multi ani de evolutie clinica), tulburari comportamentale, frecvent halucinatii vizuale, tulburari semnificative de somn.

            3) Paralizia supranucleara progresiva (boala Steele-Richardson-Olszewsky) asociaza tulburari de echilibru si caderi frecvente precoce, tendinta la retropulsiune, distonie axiala, anomalii oculomotorii ( abolirea precoce a nistagmusului optokinetic, abolirea precoce a miscarilor conjugate reflexe - in particular verticale in jos, cu pastrarea mai indelungata a miscarilor conjugate voluntare).

            4) Degenerescenta cortico-bazala asociaza sindromului parkinsonian, manifestari de tip cortical: apraxie, tulburari senzitive corticale, miscari involuntare secundare tulburarilor de perceptie corticala a schemei corporale.

            Un test important, desi nu patognomonic in diagnosticul diferential al parkinsonismului il constituie proba la levodopa, care determina intotdeauna o ameliorare semnificativa a simptomalogiei in boala Parkinson primara. Uneori insa ameliorari ale simptomalogiei, pot sa apara inconstant dar inselator si in unele forme de parkinsonism atipic (in particular in atrofia multisistemica).

            Odata stabilit diagnosticul de boala Parkinson este recomandabil sa se faca si o evaluare cantitativa a severitatii bolii, ceea ce va permite o supraveghere mai riguroasa atat a evolutiei, cat si a raspunsului terapeutic. Exista in prezent 2 tipuri principale de scale de evaluare: o categorie realizeaza o masurare cantitativa a modificarilor neurologice si a impactului acestora asupra calitatii vietii zilnice (scala UPDRS), iar o a doua categorie realizeaza o evaluare globala functionala a gradului de severitate a bolii ( scala Hoehn & Yahr modificata, s.a.).

            Diagnosticul de boala Parkinson poate fi suspicionat de medicul de medicina primara, dar certificarea sa trebuie sa apartina medicului neurolog (specialist sau primar). Pentru aceasta nu este absolut necesara internarea pacientului, medicul neurolog din ambulatoriu avand competenta necesara; internarea intr-o sectie de neurologie se impune doar daca in serviciul ambulatoriu nu exista toate dotarile necesare pentru realizarea unui diagnostic diferential si pozitiv corect, sau daca exista alte probleme medicale (comorbiditate, raspuns terapeutic inadecvat, s.a.) care implica competenta neurologului de spital.

            Odata diagnosticul pozitiv realizat si dupa ce s-a stabilit o schema terapeutica optima,  pacientul cu boala Parkinson poate ramane in urmarirea medicului de familie, urmand ca acesta sa il trimita spre medicul neurolog atunci cand apar modificari in evolutia bolii care implica o reevaluare (agravarea simptomalogiei, aparitia unor complicatii legate de boala Parkinson si tratamentul ei, sau probleme de comorbiditate, etc.).

4.Investigatii paraclinice

Examenele paraclinice uzuale, in particular imagistica convetionala (tomodensitometrie, IRM) nu pun de regula in evidenta modificari caracteristice bolii Parkinson, dar ele trebuie obligatoriu efectuate pentru stabilirea diagnosticului initial, deoarece sunt extrem de utile pentru excluderea altor afectiuni care se includ in diagnosticul diferential (procese expansive intracraniene, leziuni vasculare, alte boli neurodegenerative, s.a.). In ultimii ani, se folosesc din ce in ce mai multe metode radioizotopice specifice, dar nu in practica clinica de rutina ci atunci cand examenul clinic si explorarile uzuale nu reusesc sa certifice diagnosticul pozitiv, respectiv PET cu 18F-fluorodopa si mai ales SPECT cu beta-CIT. Aceste metode  radioizotopice nu sunt accesibile in prezent in tara noastra.

Studiile imagistice structurale  ne ofera cel mai frecvent informatii limitate  in ce priveste afectiunile extrapiramidale, dat fiind faptul ca modificarile esentiale sunt de ordin neurochimic si de aceea sunt mai bine evidentiate  de studii functionale ca PET si SPECT.

In concluzie, majoritatea ghidurilor de diagnostic prevad  ca obligatorie o investigatie imagistica cerebral( CT sau RMN) la debutul afectiunii cu scopul excluderii altor afectiuni care pot genera un sindrom parkinsonian.

Peste 30 sindroame neurologice diferite prezinta trasatri clinice commune cu BP. De accea un diagnostic cert de BP este obtinut doar pe baza examinarii anatomopatologice postmortem si se bazeaza nu doar pe scaderea continutului nigrostriatal in neuroni dopaminergici ci si pe identificarea incluziilor intraneuronale de tip corpi Lewy. Corpii Lewy sunt agregate eozinofilice rotunde intracitoplasmatice  de natura fibrilara  ce sunt compuse din o varietate de protein inluzand alpha-synucleina, parkin, ubiquitin si neurofilamente.

5. Tratamentul BP

Optiunile terapeutice existente in prezent pot fi clasificate dupa cum urmeaza:

            1)  dopaminergice – forme de terapie care cresc transmiterea dopaminergica prin:

                        a) cresterea concentratiei dopaminei sinaptice (levodopa)

                        b) utilizarea de agonisti dopaminergici (ergolinici sau nonergolinici, avand                              selectivitate diferita pentru subtipurile de receptori de dopamina)

                        c) cresterea eliberarii de dopamina in fanta sinaptica

                        d) blocarea receptarii de dopamina

                        e) inhibitia degradarii dopaminei

            2) nondopaminergice – prin anticolinergice si medicamente care modifica activitatea            sinaptica a altor neurotransmitatori ( serotonina, glutamat, noradrenalina, GABA).

Text Box: Boala neurodegenerativa ce nu poate fi vindecata!
Nu exista tratament etiologic.
Tratament  patogenic si simptomatic , scopul terapiei fiind de :
ü	ameliorare semnificativa a invaliditatii motorii si a calitatii vietii zilnice 
ü	intarziere  a complicatiilor motorii 
Fiecare pacient prezinta un set unic de simptome si un raspuns terapeutic particular 
Trebuie sa se tina cont de:
ü	  varsta, profesiune, angrenarea sociala si starea emotionala, severitatea simptomelor si de gradul de disabilitate functionala 
ü	trebuie sa controleze adecvat simptomele si semnele 
ü	 efecte secundare minime 


            3) neuroprotectoare – unele dintre medicamentele de mai sus, pot avea, cel putin                  teoretic, si efecte neuroprotectoare.

            4) interventii chirurgicale

                        a) ablative (cu tendinta de a fi din ce in ce mai putin utilizate).

                        b) stimulare cerebrala profunda (din ce in ce mai mult folosita, cu rezultate                              promitatoare).

                        c) de transplant celular (doar in studii de cercetare experimentala si clinica).

Dintre posibilitatile terapeutice mentionate mai sus, in prezent in tara noastra sunt accesibile urmatoarele forme:

1.Inhibitorii selectivi de  MAO-B (selegilina)

            Selegilina are efecte simptomatice antiparkinsoniene demonstrate, dar inferioare levodopei si agonistilor dopaminergici. Efectele sale neuroprotectoare, presupuse teoretic, nu au fost validate in studiile clinice pe termen lung. Selegilina este administrata in doza de 10 mg / zi ( 5mg de 2 ori pe zi) si este in general bine tolerata ca monoterapie.

Metabolitii  selegilinei pot induce insomnie motiv pentru care, de obicei, medicamentul nu este indicat a fii administrat seara. O mentiune aparte trebuie facuta cu privire la interactiunile medicamentoase cu risc de reactii adverse severe in cazul asocierii selegilinei cu meperidina si cu inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei ( antidepresive care in afara acestei asocieri pot fi folosite la parkinsonieni ).

Un inhibitor de MAO-B de generatie mai noua: Rasagilina(Azilect) in doza de 1 mg pe zi s-a demonstrat  in studii un efect dual: de modificare a bolii, respectiv de incetinire a evolutiei bolii Parkinson si in acelasi timp de ameliorare simptomatica semnificativa.

SELEGILINA

RASAGILINA

=> inhiba metabolismul  dopaminei in creier.

ü     efect antiparkinsonian minim  - trebuie considerata ca prim tratament in  BP

ü     efect neuroprotector

 


       

 

 2.Agonistii dopaminergici

          Studiile clinice cu agonisti dopaminergici, in special nonergolinici, arata ca initierea tratamentului cu agonisti dopaminergici, in special nonergolonici   ( pramipexol, ropinirol ) pe langa efectul potential neuropotector permite amanarea cu luni/ani, a introducerii levodopa. Pe parcursul evolutiei bolii, asocierea agonistilor dopaminergici cu preparatele de levodopa amelioreaza functia motorie si permite reducerea dozelor  de levodopa.

Pentru pacientii cu boala Parkinson in stadiile 1 si 2  (Hoehn & Yahr),

monoterapia cu agonist dopamininergic cu viata plasmatica indelungata poate determina efecte antiparkinsoniene motorii comparabile cu cele obtinute prin administrarea de levodopa cu o durata de 3 – 5 ani ( pentru unii pacienti chiar mai mult timp ) si mai ales reduce semnificativ riscul complicatiilor motorii (care sunt determinate de stimularea dopaminergica pulsatila, discontinua produsa de medicamente cu timp de injumatatire scurt, precum levodopa ). Din acest motiv, agonistii dopaminergici au in principal rolul de a contracara efectele pe termen lung ale terapiei cu levodopa. Ei nu necesita pentru activitate conversia in terminatiile presinaptice ale neuronilor nigrici, scurtcircuitand astfel neuronii degenerati, actionand direct asupra receptorilor dopaminici. Astfel, agonistii dopaminergici pot continua sa fie eficienti si in boala Parkinson avansata, atunci cand complementul normal de neuroni nigrostriatali dopaminici este substantial distrus. Multi dintre agonistii dopaminergici au o durata de actiune mult mai lunga si clinic mai relevanta, decat raspunsul de “scurta durata” obtinut in terapia cu levodopa, fiind posibil tintirea, cu medicamente selective, a subpopulatiilor certe de receptori dopaminergici. Aceasta, contrasteaza cu stimularea generalizata dar pulsatila a receptorilor dopaminergici realizata de administrarea de levodopa.

                  AVANTAJELE AGONISTILOR DOPAMINERGICI

ü     efecte antiparkinsoniene certe

ü     in stadiile precoce ale bolii efectul antiparkinsonian este comparabil cu L-dopa

ü     sub tratament cu ARD pacientii pot fi mentinuti pe                                           monoterapie cativa ani.

ü     pot intarzia introducerea L-dopa

ü     pot fi utilizati ca terapie combinata pentru a diminua cantitatea de L-dopa necesara la un moment dat

ü     reduc riscul dezvoltarii complicatiilor motorii secundare tratamentului cu L-dopa

ü     multi dintre ARD au o durata de actiune mult mai lunga (si clinic mai relevanta) decat raspunsul de “scurta” durata al terapiei cu L-dopa

ü     nu genereaza metaboliti oxidativi-> potential efect neuroprotector

 


                

De mentionat faptul ca agonistii dopaminergici nu sunt metabolizati pe cai oxidative. Din acest motiv ei nu genereaza ca metaboliti radicali liberi oxidativi cu potential toxic. levodopa, in schimb, este supusa atat dezaminarii oxidative cat si autoxidarii, avand o contributie potentiala la stressul oxidativ ( presupusa doar in unele conditii experimentale diferite biologic de conditiile in vivo ), dar nedemonstrata in studiile clinice.

                  In concluzie, argumentele pentru initierea terapiei antiparkinsoniene cu agonisti dopaminergici sunt urmatoarele:

  • in stadiile precoce ale bolii Parkinson, agonistii dopaminergici au un  efect antiparkinsonian comparabil cu levodopa dar reduc riscul de complicatii motorii comparativ cu levodopa;
  • pacientii pot fi capabili sa mentina monoterapia cu agonist dopaminergic cativa ani;
  • pe parcursul evolutiei bolii suplimentarea cu levodopa furnizeaza beneficii comparabile cu monoterapia cu levodopa dar cu reducerea riscului de complicatii motorii;
  • efecte potential neuroprotectoare .           

Timpul de injumatatire si doza medie (mg./zi) a agonistilor dopaminergici

Agonisti dopaminergici

t1/2  (h)

       Doza de initiere

              (mg.)

Doza medie (mg/zi)

Bromcriptina

6

1,25 (de doua sau trei ori)

10-40

Pramipexole         (Mirapexin)

7-9

0,18 (de trei ori)

2-4,5

Ropinirole ( Requip)

6

0,125 (de trei ori)



3-24

(de regula >16mg/zi, dupa 1 an de tratament)

Cabergolina

65

0,25 (de trei ori)

 0,5-5,0  

     

        Introducerea in tratament a unui agonist dopaminergic este in stansa corelatie cu:

  • vechimea bolii Parkinson,
  • forma de manifestare clinica,
  • evolutia anterioara (cu sau fara tratament).

        Decizia privind alegerea agentului medicamentos este individuala si trebuie sa tina seama de varsta si de costul tratamentului. Varsta indicata este sub 65-70 de ani, atat pentru utilizarea agonistilor dopaminergici ca terapie de prima intentie cat si in utilizarea lor ca terapie adjuvanta. Aceasta rezida din faptul ca la varstnici, agonistii dopaminergici pot avea efecte nedorite asupra SNC (indeosebi fenomene halucinatorii si somnolenta diurna).          Initial dozele de agonist dopaminergic trebuie sa fie mici, cresterea lor urmand sa se faca progresiv. Daca dozajul initial al agonistului dopaminergic este extrem de agresiv, se pot declansa efecte adverse consecutive, intolerabile. In consecinta pacientul poate renunta la terapie argumentand “intoleranta” la agentul introdus. Totodata dozajul inadecvat al agonistului dopaminergic nu va putea controla simptomatologia si va creea falsa impresie a lipsei de eficienta al agentului introdus.

         Cele mai frecvente efecte secundare ale agonistilor dopaminergici sunt cele mediate de stimularea receptorilor dopaminergici:

  • greata,
  • varsaturi,
  • hipotensiune ortostatica,
  • vise stralucitoare, colorate,
  • psihoza (cu halucinatii si iluzii)
  • tendinta la adormire brusca in timpul zilei

                 Diskineziile pot sa apara si la tratamentul cu agonisti dopaminergici, dar majoritatea au un potential redus de a induce miscari coreice si distonice, in comparatie cu levodopa. Nu exista dovezi evidente ca, efectele adverse legate de stimularea dopaminergica, difera intre diferitii agonisti dopaminergici cand sunt utilizati in doze echipotente.

        Clasa de derivati de tip ergolinic ( derivati de secara cornuta ), care include bromocriptina si cabergolina, este asociata cu un spectru de sindroame inflamatorii si fibrotice  ( pulmonare, retroperitoneala, s.a. ), aceste medicamente sunt tot mai rar utilizate.

      Eficienta agonistilor dopaminergici scade in timp. In medie, dupa 1-2 ani de monoterapie, e posibil ca  simptomele parkinsoniene sa nu mai poata fi controlate satisfacator, devenind necesara introducerea levodopei. Inainte de a introduce tratamentul cu levodopa, e preferabil sa se maximizeze efectul obtinut cu agonistul dopaminergic instituit.

        Se sugereaza ca tratamentul cu levodopa e bine sa fie  intarziat cat mai mult posibil la pacientii mai tineri, daca necesitatile functionale impuse de activitatea socio-profesionala permit, iar atunci cand devine necesara introdcerea levodopa, aceasta sa se faca gradat si cu doze mici. Terapia combinata permite obtinerea unor efecte antiparkinsoniene adecvate cu doze minime de levodopa. In acest fel, doza cumulativa de levodopa si  riscul dezvoltarii complicatiilor motorii sunt reduse, fara a se compromite nivelul controlului parkinsonian.

3.     Agentii anticolinergici

 Agentii anticolinergici exercita efect mai ales asupra tremorului. Din acest motiv pot fi utilizati la pacientii tineri cu BP (in general sub 60 de ani), la care aspectul clinic este dominat de tremor si la care functiile cognitive sunt intacte.     

Medicamentele anticolinergice influenteaza mai putin rigiditatea, akinezia, tulburarile de mers, sau modificarile reflexelor posturale.

Agentii anticolinergici utilizati in terapia bolii Parkinson

       Agent anticolinergic                                                         Doza de intretinere          

-        Trihexyphenidyl hydrochloride                                                   4-8mg./zi                               (Romparkin, Artane, Trihexane)

-        Biperiden hydrochloride                                                              4-6 mg. /zi                       

     (Akineton)

-        Diphenhydramine hydrochloride                                                 100-150mg./zi                      (Benadryl)

Efectele adverse cele mai importante sunt: tulburarile de memorie, confuzia, halucinatiile, sedarea, disforia. Desi ele apar mai ales la persoanele varstnice, o serie de studii atesta faptul ca si pacientii tineri fara tulburari cognitive evidente, pot prezenta disfunctii neuropsihiatrice in timpul tratamentului cu medicamente anticolinergice. Din aceste motive mai ales la pacientii varstnici, la care este recomandabil sa se evite pe cat posibil aceste medicamente, inainte de inceperea tratamentului sunt considerate utile evaluarea cognitiva, consemnarea antecedentelor psihiatrice, determinarea presiunii arteriale in clino- si ortostatism.

            Efectele adverse periferice ale anticolinergicilor sunt: uscaciunea gurii, tulburari de vedere, constipatie, greturi, retentie urinara, tulburari de deglutitie, tahicardie, urticarie si rash-uri alergice, reactii de fotosensibilitate, cauzand arsuri si roseata la expuneri la soare minime.

            Agentii anticolinergici sunt contraindicati la pacientii cu glaucom cu unghi inchis. Pacientii cu glaucom cu unghi deschis, trebuiesc examinati regulat din punct de vedere oftalmologic.

            La pacientii cu hipertrofie de prostata administrarea agentilor anticolinergi poate determina aparitia retentiei urinare, iar la pacientii varstnici sau cei cu deteriorare cognitiva poate determina stari confuzive.

            La pacientii cu astm bronsic sau bronhopneumopatie cronica obstructiva, anticolinergicele pot creste vascozitatea secretiilor bronsice, agravand dificultatile respiratorii.

            La pacientii cu tahicardie, disritmii cardiace, hipotensiune, hipertensiune, hipertiroidism, boala coronariana sau insuficienta cardiaca congestiva anticolinergicele trebuie utilizate cu atentie.

            Agentii anticolinergici trebuie utilizati cu precautie la pacientii cu ulcer gastric, reflux esofagian sau hernie hiatala asociata cu esofagita de reflux, deoarece aceste medicamente pot prelungi timpul de evacuare gastrica, dimunua motilitatea gastrica si reduc presiunea sfincterului esofagian inferior.

ANTICOLINERGICELE

ü     efect mai ales asupra tremorului

ü     utilizate la pacientii tineri cu BP (sub 60 de ani)cu functiile cognitive intacte.

ü     efectele adverse  le limiteaza utilizarea

     -  tulburari de memorie,confuzie, halucinatii

      -  efecte anticolinergice

ü     la pacientii varstnici si la cei cu dementa terapia anticolinergica este contraindicata

 TRIHEXIFENIDIL( ROMPARKIN)

BIPERIDEN HYDROCHLORIDE( AKINETON)

 
            In concluzie, datorita numeroaselor efecte adverse asociate utilizarii medicatiei anticolinergice, aceasta este tot mai putin utilizata, mai ales la pacientii varstnici.

           

In cazul in care a fost utilizata, in momentul deciziei de retragere a terapiei anticolinergice, ea trebuie facuta treptat. In felul acesta se evita efectele de sevraj si de exacerbare acuta a semnelor parkinsoniene, chiar si la pacientii care par sa nu reactioneze clinic.

            4.Amantadina

Amantadina este eficace in special in ceea ce priveste reducerea rigiditatii si bradikineziei fiind utilizata in tratamentul pacientilor cu boala Parkinson la debut, pentru a amana tratamentul cu levodopa si in ideea unei posibilitati de a furniza efecte neuroprotectoare. In plus este demonstrat astazi ca amantadina este un medicament foarte util in preventia si tratamentul diskineziilor induse de levodopa. Mecanismele de actiune ale amantadinei, multa vreme incomplet cunoscute, constau in cresterea eliberarii de dopamina din terminatiile presinaptice, efecte anticolinergice si  efect de antagonizare a receptorilor pentru glutamat de tip NMDA.

            Tratamentul se initiaza cu doze de 100 mg zilnic timp de o saptamana, urmat de cresterea dozei. Doza medie la adult este de 100 mg de 2 ori pe zi. Dozele mai mari nu par sa aduca beneficii suplimentare si cresc posibilitatea efectelor adverse mai ales riscul disfunctiilor cognitive. Intreruperea tratamentului cu amantadina se face treptat, pentru a evita agravarea simptomelor parkinsoniene.

AMANTADINA

este un agent antiviral care s-a dovedit a avea activitate antiparkinsoniana.

ü     amelioreaza bradikinezia si rigiditatea ( beneficiul obtinut este tranzitor).

ü     efect important asupra diskineziilor

ü     efecte neuroprotectoare

 


           

Cele mai frecvente efecte adverse sunt: greata, anorexie, nervozitate, fatigabilitate, depresie, iritabilitate, insomnie, psihoze, anxietate, confuzie, tulburari de memorie, halucinatii. Confuzia, halucinatiile, insomnia si cosmarurile pot determina intreruperea tratamentului cu amantadina. Ele apar mai frecvent la pacientii varstnici dar pot apare la orice varsta.

             Efectele adverse periferice includ livedo reticularis si edeme la nivelul gleznei. Ele sunt  rar suficient de severe pentru a determina intreruperea tratamentului.

             Folosirea amantadinei necesita precutie la pacientii varstnici si la cei cu istoric de insuficienta cardiaca congestiva, afectiuni renale, boli hepatice, tulburari psihice, dermatita eczematoida recurenta, crize epileptice.

      5. Terapia cu levodopa        

  L_DOPA a revolutionat tratamentul BP inca de la introducerea sa

STANDARDUL DE AUR

ü     Cel mai eficace medicament simptomatic pentru BP(mai ales pentru akinezie)

ü     Creste calitatea vietii

ü     cea mai mare parte a pacientilor parkinsonieni, au la administrarea L-dopa o ameliorare initiala, stabila a simptomatologiei

ü      amelioreaza disabilitatea,  prelungind perioada de  efectuare a activitatilor zilnice

 
            Cea mai mare parte a pacientilor parkinsonieni, au la administrarea de levodopa o ameliorare initiala stabila a simptomatologiei. In functie de inhibitorul de decarboxilaza continut, exista doua categorii de produse de levodopa, sub diverse prezentari posologice unitare sau galenice (de ex. forme cu eliberare controlata). Astfel asociatia benserazida  + levodopa in proportie de 1/4,  se gaseste in preparatul Madopar. Acesta este disponibil in doze de 12,5/50, 25/100 si 50/200 (prima cifra reprezentand doza de benserazida, a doua cifra reprezentand doza de levodopa).  Exista si o forma dispersabila de Madopar (25mg. benserazida/100mg. levodopa), si o forma cu eliberare controlata: Madopar HBS (Hydrodynamically Balanced System - 50mg. benserazida/200mg. levodopa). Asociatia levodopa + carbidopa, se gaseste in posologii de 25/100 si 25/250 in preparatul Sinemet (prima cifra reprezentand doza de carbidopa, a doua reprezentand doza de levodopa).

Administrarea lor se poate initia cu doze de 50 mg levodopa p.o., de 3 ori pe zi, dupa mese. Doza se va creste treptat la 100 mg de 3 ori pe zi dupa 1-2 saptamani in functie de raspuns. Trebuie acordata o atentie sporita ajustarii dozelor. Cresterea brusca a dozelor poate produce complicatii  neuropsihiatrice, in timp ce scaderea brusca, poate sa duca la un sindron akinetic rigid acut, cu probleme ingrijoratoare de tipul imobilitatii si riscul precipitarii sindromului neuroleptic malign-like.

            De obicei nu exista diferente intre preparatele de levodopa. La unii pacienti sunt necesare doze mari pentru a controla corespunzator simptomele. Cresterea dozei totale zilnice si a frecventei administrarii lor este necesara la majoritatea pacientilor.

            Reactiile adverse produse de levodopa sunt doza-dependente si reversibile. Cele mai frecvente sunt manifestarile gastrointestinale: greata, varsaturi si anorexie. Levodopa poate produce de asemenea hipotensiune ortostatica, precum si reactii adverse cardiovasculare mai putin frecvente ca: palpitatii, tahicardie, disritmii si cresteri ale valorilor tensiunii arteriale. Din punct de vedere biochimic, se pot inregistra efecte hematologice, de regula moderate: leucopenie, granulocitopenie, trombocitopenie, anemie hemolitica, scaderea hemoglobinei si hematocritului, cresteri tranzitorii ale transaminazelor, fosfatazei alcaline, ureei si creatininei. Datorita faptului ca levodopa interactioneaza semnificativ cu aminoacizii alimentari atat in mecanismul de absorbtie intestinala cat si in cel de strabatere a barierei hematoencefalice, la unii pacienti, eficacitatea sa poate scadea. Astfel, daca raspunsul terapeutic al pacientului se deterioreaza in mod regulat dupa mese, pacientul trebuie sfatuit sa reduca ingestia de proteine la mesele din timpul zilei, concentrandu-le la masa de seara. De asemenea, in masura in care este tolerata, administrarea levodopei, e indicat sa se faca cu o ora inainte sau dupa masa. De asemenea, suplimentarea cantitatii de piridoxina ( vitamina B6 ) in regimul de alimentatie reduce eficacitatea levodopei.



            Greata, efect secundar frecvent intalnit mai ales la inceputul terapiei cu levodopa ( sau alt agent dopaminergic precum agonistii de receptori ), urmata uneori de varsaturi, poate fi evitata prin administrarea de domperidone, un antagonist de receptor dopaminergic periferic ( care nu trece bariera hematoencefalica, fiind lipsit astfel de efecte centrale ),  in doze de 10- 20 mg, cu 30 de minute inaitea ingerarii preparatului de levodopa.

Levodopa necesita o urmarire atenta la pacientii cu: hiperfunctie tiroidiana, glaucom cu unghi ingust netratat, disritmii post-infarct de miocard, istoric de ulcer gastric, osteomalacie, psihoza, astm bronsic sau emfizem pulmonar, boli severe cardiovasculare, pulmonare, renale, hepatice sau endocrine;

            Cele mai serioase interactiuni ale levodopei apar in combinatia cu inhibitorii MAO       ( cu exceptia inhibitorilor selectivi MAO-B ), existand riscul crizelor hipertensive.

            Cele mai importante probleme pe care le ridica tratamentul cu levodopa in timp sunt reprezentate insa de fluctuatiile motorii ( si non-motorii ) si diskineziile induse de aceasta substanta.

DEZAVANTAJELE  L-DOPA

ü     durata efectului scade, dupa fiecare administrare, pana la timpul de injumatatire plasmatica, de 1-2 ore.

 => cresterea numarului de administrari cotidiene,

 => cresterea dozei zilnice de L-dopa,

 => aparitia de complicatii motorii ( diskinezii, fluctuatii motorii)

       (dupa cinci ani de tratament la 75% din pacienti)

ü     probleme neuropsihiatrice: confuzie, psihoze,   sedare

ü     nu trateaza toate aspectele BP - instabilitatea posturala, disfunctiile autonome si dementa

ü     nu opreste progresia bolii

 


Complicatiile motorii in Boala Parkinson se pot astfel clasifica dupa cum urmeaza:

1.In relatie cu tratamentul     

·       Fluctuatiile motorii

-        fenomenul “wearing – off”

-        fenomenul “on – off”

-        fenomenul “delayed – on”

-        fenomenul “no-on” ( esec de doza )

·       Diskinezii

-        de varf de doza

-        difazice

-        distonia perioadei “off”

2.In relatie cu boala

·       Tulburari de mers si echilibru

·       Posturile in flexie a gatului si trunchiului

·       Hipofonia

            Toate aceste modificari structurale si functionale responsabile de aparitia fluctuatiilor si diskineziilor recunosc drept cauza majora stimularea discontinua, pulsatila, produsa de agentii dopaminergici cu timp scurt de viata plasmatica precum levodopa standard.

            6.Terapia cu inhibitorii de catecol-O-metiltransferaza (COMT)

INHIBITORII SELECTIVI DE CATECOL-O-METILTRANSFERAZA (I-COMT)

ü     ENTACAPONE(COMTAN)

ü     STALEVO:LEVODOPA + CARBIDOPA+

                       ENTACAPONE

administrarea concomitenta de L-dopa si I-COMT determina

            => cresterea timpului de injumatatire a L-dopa cu cresterea nivelelor medii de L-dopa,

    => o furnizare a L-dopa la creier intr-un mod continuu  ->reducerea complicatiilor motorii.

 
             Inhibitia COMT impiedica degradarea levodopei atat dupa absorbtia intestinala ameliorand penetrarea acesteia prin bariera hematoencefalica. Totodata creste timpul de injumatatire al levodopa si prelungeste efectul sau clinic. Datorita acestor propietati ale inhibitorilor COMT, administrarea lor concomitenta cu levodopa, determina cresterea concentratiilor de levodopa dintre doze. Nivele de levodopa sunt mentinute la valori medii reducandu-se astfel varfurile nivelelor maxime. In felul acesta, curba nivelelor plasmatice de levodopa, devine mai neteda, mai plana, iar disponibilitatea levodopa este marita si continua, comparativ cu disponibilitatea levodopa in monoterapie. Obtinerea unei astfel de concentratii plasmatice care sa se apropie de o stimulare dopaminergica cat mai continua s-a constatat clinic si experimental ca se poate realiza prin administrare a cel putin 4 prize de levodopa asociata cu entacapone.

            Entacapone reprezinta inhibitorul COMT de electie. Entacapone se administreaza in doze de 200 mg cu fiecare doza de levodopa, fara a depasi o doza zilnica totala de 1600 mg. Efectele adverse asociate sunt in primul rand dopaminergice (diskinezie, diaree, greturi, varsaturi, hipotensiune si probleme neuropsihiatrice). Ele reflecta cresterea disponibilitatii de levodopa la nivel cerebral si tind sa apara in primele zile ale tratamentului cu I-COMT putand fi in general controlate prin scaderea dozei de levodopa cu aprox. 15-30%.

            Recent a aparut un nou preparat de levodopa care asociaza in acelasi comprimat levodopa+carbidopa+entacapone (denumire comerciala STALEVO ) care a fost inregistrat si in tara noastra, pentru care s-a demonstrat aceeasi eficienta clinica ca si in cazul asocierii care se practica in prezent intre un preparat de levodopa standard ( + inhibitor de decarboxilaza ) si entacapone.

            In caz de agravare a diskineziilor dupa introducerea inhibitorului COMT se poate recurge la:

  • reducerea uneia sau a tuturor dozelor zilnice de levodopa;
  • scaderea numarului de doze zilnice de levodopa (cresterea intervalului dintre doze, dar nu mai mult de 6 ore),
  • ambele metode de mai sus.

            Un efect secundar care apare in terapia cu inhibitor COMT este modificarea culorii urinii, prin acumularea unui metabolit. Aceasta poate fi o sursa de ingrijorare pentru pacienti, motiv pentru care acestia trebuiesc, in prealabil, informati.

                              CONCLUZII

       Boala degenerativa frecventa

       Deficit de dopamina la nivelul substantei negre

       Sindrom extrapiramidal hiperton hipokinetic

       Tratament individualizat in functie de stadiul bolii

       L-Dopa- standard de aur

       Agonisti dopaminergici-rol important in monoterapie in stadiile precoce si in prevenirea complicatiilor motorii

 


            Strategiile terapeutice in boala Parkinson sunt diferite, functie de stadiul evolutiv al bolii si relatia temporala cu momentul stabilirii pentru prima data a diagnosticului de boala Parkinson.

            Tratamentul bolii Parkinson (boala degenerativa, evolutiva sub tratamentul actual cunoscut si accesibil) este prin definitie un tip de terapie bazat pe asocieri multiple de medicamente in stadiile mai avansate de evolutie, care necesita de la o etapa la alta reevaluare si indivizualizare.

Bibliografie :

      1.  Jankovic J.J., Tolosa E. ( eds. ) – „ Parkinson’s disease & movement disorders”,

      4-th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2002

      2. Harris J.M., Fahn S. – „ Genetics of Movement Disorders”, in:

      Rosenberg R.N.,Prusiner S.B., DiMauro S., Barchi R.L., Nestler E.J. ( eds.) – „ The molecular and genetic basis of neurologic and psychiatric disease”, 3-rd edition,

      pag. 351 – 368, Butterworth Heinemann, Philadelphia, 2003

3.   Miyasaki J.M., Martin W., Suchowersky O. et al.- “Practice parameter: Initiation of treatment for Parkinson’disease: An evidence-based review: Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology”, Neurology;58(1):11-7, 2002

4.   Olanow C.W., Watts R.L., Koller W.C. – “ An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson’s disease (2001): treatment guidelines”, Neurology;56(11Suppl5):S1-S88, 2001

5. Sudarsky L.R. – „ Movement disorders”, in: Samuels M.A. ( ed. ) – „ Manual of neurologic therapeutics”, 7-th edition, pag. 388 – 409, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004

            6. Perju-Dumbrava L. Strategii terapeutice moderne in Boala Parkinson. Editura

                Medicala Universitara “Iuliu Hatieganu” Cluj-Napoca 2002

            7.Popescu B.O ,Bajenaru O. Elemente esentiale de neurologie clinica, Ed. Almatea;             2009, p.106-110

            8.Bajenaru O, Ghiduri de diagnostic si tratament in neurologie, Ed. Almatea;2005,             p.89-115









Politica de confidentialitate

.com Copyright © 2019 - Toate drepturile rezervate.
Toate documentele au caracter informativ cu scop educational.


Proiecte

vezi toate proiectele
 PROIECT DE LECTIE Clasa: I Matematica - Adunarea si scaderea numerelor naturale de la 0 la 30, fara trecere peste ordin
 Proiect didactic Grupa: mijlocie - Consolidarea mersului in echilibru pe o linie trasata pe sol (30 cm)
 Redresor electronic automat pentru incarcarea bateriilor auto - proiect atestat
 Proiectarea instalatiilor de alimentare ale motoarelor cu aprindere prin scanteie cu carburator

Lucrari de diploma

vezi toate lucrarile de diploma
 Lucrare de diploma - eritrodermia psoriazica
 ACTIUNEA DIPLOMATICA A ROMANIEI LA CONFERINTA DE PACE DE LA PARIS (1946-1947)
 Proiect diploma Finante Banci - REALIZAREA INSPECTIEI FISCALE LA O SOCIETATE COMERCIALA
 Lucrare de diploma managementul firmei “diagnosticul si evaluarea firmei”

Lucrari licenta

vezi toate lucrarile de licenta
 CONTABILITATEA FINANCIARA TESTE GRILA LICENTA
 LUCRARE DE LICENTA - FACULTATEA DE EDUCATIE FIZICA SI SPORT
 Lucrare de licenta stiintele naturii siecologie - 'surse de poluare a clisurii dunarii”
 LUCRARE DE LICENTA - Gestiunea stocurilor de materii prime si materiale

Lucrari doctorat

vezi toate lucrarile de doctorat
 Doctorat - Modele dinamice de simulare ale accidentelor rutiere produse intre autovehicul si pieton
 Diagnosticul ecografic in unele afectiuni gastroduodenale si hepatobiliare la animalele de companie - TEZA DE DOCTORAT
 LUCRARE DE DOCTORAT ZOOTEHNIE - AMELIORARE - Estimarea valorii economice a caracterelor din obiectivul ameliorarii intr-o linie materna de porcine

Proiecte de atestat

vezi toate proiectele de atestat
 Proiect atestat informatica- Tehnician operator tehnica de calcul - Unitati de Stocare
 LUCRARE DE ATESTAT ELECTRONIST - TEHNICA DE CALCUL - Placa de baza
 ATESTAT PROFESIONAL LA INFORMATICA - programare FoxPro for Windows
 Proiect atestat tehnician in turism - carnaval la venezia

EXPLORAREA BOLNAVILOR CU AFECTIUNI ALE APARATUL CARDIO-VASCULAR
Anatomia glandei mamare
METODE DE PREPARARE A EMULSIILOR
Consultatia prenatala - Consultul preconceptional - primul pas ideal
Abordul laparoscopic in colecistita acuta
Erectia involuntara (priapismul) - tratament cu plante medicinale
Arsuri. Electrocutare.
MENIU RECOMANDAT IN DIABETUL ZAHARAT TIP 2 (TRATAMENT CU ANTIDIABETICE ORALE)



Termeni si conditii
Contact
Creeaza si tu