Etiologia Bolii Crohn

1.Genetica bolii Crohn

Singurul factor de risc major pentru aparitia unei boli inflamatorii intestinale este existenta unei rude de gradul 1 care sufera de aceasta maladie, cu un risc estimat de 30-130 de ori mai mare de boala decat cel prezent in populatia generala.

Riscul de a face si ei o BC pentru rudele de gradul 1 ale unui pacient cu BC este de aproximativ 4% cu o un risc usor mai mare la fete decat la baieti.

Fiicele unui individ suferind de BC au un risc de 12,6% de a face o BC in cursul vietii, comparativ cu un risc de doar 7,9% pentru descendentii de gen masculin.

In cazul in care ambii parinti au BC, copii au un risc de 33% de face boala pana la varsta de 28 de ani.

In momentul diagnosticarii BC la un subiect, probabilitatea ca aceasta boala sa fie prezenta la o ruda de gradul 1 a pacientului este de 10-25%.

Concordanta pentru BC este mare in cazul gemenilor monozigoti, atingand 50%, mai mare ca in diabetul zaharat insulinodependent, astm sau schizofrenie.

Desi observatiile facute de- a lungul timpului asupra agregarii familiale a bolii sugerau o anticipare genetica ( adica debut mai precoce, severitate mai mare sau ambele la cazurile noi dintr-o familie unde deja exista boala), aceasta teorie a fost recent infirmata.

La rudele sanatoase ale pacientilor a fost demonstrata o inflamatie intestinala subclinica, sugerand existenta unui defect innascut cu o expresie a distrugerii intestinale mai redusa la unii indivizi decat la altii.

Aceasta inflamatie subclinica poate fi asociata cu o permeabilitate crescuta a intestinului, un alt fenomen care a fost demonstrat la rudele pacientilor cu BC.Un fenomen similar cu inflamatie intestinala subclinica a fost descris la rudele pacientilor cu spondilita anchilozanta, o entitate care prezinta multe similitudini cu BC.

Analizele genetice, cuprinzand investigatii vaste ale genomului au identificat un numar de locusuri de susceptibilitate, cu denumiri de la IBD1 La IBD6, situate pe cromozomii 16,12,6,14,5, respectiv19. Locusul IBD1 este localizat percentromeric la nivelul cromozomului 16, unde este regiunea cu replicarea cea mai intensa. Acest locus e frecvent afectat atat la evrei cat si alte grupuri populationale.Trei variante de polimorfism ale acestei gene, cunoscute sub numele de NOD2/ CARD15 ( domeniul de recrutare al activarii caspazei) cresc susceptibilitatea pentru BC( R702W, G908R, 1000fs). Homozigotii pentu una din aceste alele au un risc usor crescut de a face BC ( de 4- 8 ori mai mare), fata de cei care poseda ambele alele, care au un risc de 20 pana la 40 ori mai mare de face boala.

Se pare ca NOD2/ Card 15 confera un risc crescut de BC la populatia caucaziana. Un studiu japonez lapacienti cu BC nu a gasit nici una din alele identificate ca factori genetici de risc la caucazieni.

Chiar la populatia caucaziana,numai 8-17% din pacientii cu BC poarta doua copii ale acestei alele care constituie un factor de risc major ( comparativ cu mai putin de 1 % la populatia de control) si 27-32% din pacientii cu BC poseda doar o alela

( comparativ cu cei 20% din populatia generala).

NOD2/ CARD15, exprimata in principal in monocite, este un membru al clasei de proteine CED-APAF1, o superfamilie de proteine care regleaza apoptoza sau activarea factorului nuclear NF-kB.

De ce anomaliile acestei gene se asociaza cu BC, nu e inca elucidat, insa s-a emis ipoteza ca defectul de activare al NF-kB de catre bacterii ar putea duce la o imunosupresie inadecvata, rezultand o toleranta scazuta la bacteriile intestinale.

NOD2/ CARD15 se exprima si in celulele epiteliale si functioneaza ca un factor de protectie contra agresunii bacteriene.

Defectele activarii NF-kb pot fi asociate cu o distrugere mai redusa a bacteriilor intracelulare, ducand la modificari compensatorii la nivelul contactului celular cu cel luminal, cu eliberarea de citokine proinflamatorii.

Indivizii cu BC care poseda acest polimorfism genetic sunt mai susceptibili de a face forme de BC cu debut mai precoce, afectare ileala si constituire de stricturi.

Gena IBD15 ( de pe locusul 5q31) este considerata un factor de risc general. Un studiu a identificat asocierea aceastei gene cu boala Crohn perianala.

2. Factorii microbieni si alti agenti infectiosi.

Interactiunea complexa a mecanismelor imune din mucoasa intestinala in relatie cu flora intestinala a fost mult implicata in dezvoltarea bolii Crohn, incluzand:

• Un raspuns inadecvat la persistenta unei infectii cu patogeni;
• Un raspuns perturbat la prezenta florii normale din lumenul intestinal, a barierei epiteliale de aparare sau datorita unor dezordini ale raspunsului imun;
• Modificari ale compozitiei si functiei bacteriene.
• Se sustine rolul unor agenti cum ar fi
• Mycobacterium avium pseudotuberculosis
• Listeria monocytogenes
• Helicobacter hepaticus
• Epidemiologic se sustine rolul unor infectii "declansatoare" ale B. Crohn, cum ar fi cele declansate de
• Salmonella,
• Shigella,
• Yersinia, care au rol si in exacerbarea bolii, alaturi de CMV.

3. Mecanismele imune

Epiteliul intestinal si sistemul imun enteric reprezinta "fortele" primare mecanice si imunologice care mediaza interactiunea dintre intestin si bacterie, dar si fata de alte antigene si noxe, care incearca "traversarea" mucoasei intestinale.

Raspunsul inflamator al intestinului se caracterizeaza printr-un dezechilibru ale cailor celulelor T helper 1 (Th)₁, Th₂, Th₃ si a T-urilor reglatoare (Tr).

T Th₁ "polarizand" citokinele: TNF

IL₁₂

IL₁₈ (citokine pro-inflamatorii)

induce diferentierea celulelor CD₄⁺T inspre fenotipul Th₁.

TNF, indeosebi, are o mare importanta in initierea secretiei de chemokine de catre celulele epiteliului intestinal, "rupand" bariera epiteliala si favorizand apoptoza celulelor epiteliale intestinale.

TNF declanseaza expresia moleculelor de adeziune in celulele endoteliale.

Protein kinaza p38 mitogen activata (MAPK) joaca un rol important in semnalizarea TNFα.

IL-2 este produsa de celula prezentatoare de antigen ca urmare a stimularii acesteia de catre bacterii. Induce productia de citokine derivate din celulele Th1, si activeaza activitatea NK si a celulelor T citotoxice.

Il-18 este produsa de macorfagele tisulare, de celulele dendritice si de celulele epiteliale intestinale si induce productia de IFN -γ, TNF-α, Il-1β si Il-8.

Productia de citokine derivate din celule Thelper Th1( IFN- γ, Il-2 si limfotoxine) de catre limfocitele T CD4+ stimulate de catre citokinele care polarizeaza Th1, sunt promotoriile inflamatiei cronice din BC.

Citokinele derivate din Th2 , Il-4. Il-5 si Il-3 sunt produse de catre limfocitele Th2 CD4+ si mediaza inflamatia intestinala.

Desi s- a demonstrat ca in BC exista anomalii in activitatea mononuclearelor tisulare si circulante, rolul lor in perpetuarea inflamatiei cronice e neclar. S-a emis ipoteza ca calea Th2 ar avea rol in stadiile precoce ale inflamatiei.

O cale antiinflamatoare e mediata de celulele T reglatoare CD4+, care produc Il-10 si TGF- β. Il-10, care e de asemenea o citokina Th2, inhiba productia de citokine proinflamatorii de catre cateva tpuri de celule din mucoasa intestinala inflamata.

Activitatea TGF -β ( Transforming growth factor) este anormala in celulele T din mucoasa pacientilor cu BC, ca un efect secundar al supraexpresiei Smad7, care e un inhibitor al semnalizarii TGF- β. Aceasta duce la o productie scazuta de citokine pro-inflamatorii decatre TGF- β.

Multe alte citokine, cum sunt Il-1, Il-6, Il-7, Il-11, Il-15) au fost implicate ca posibili participanti in medierea inflamatiei din BC.

Il-1 β declanseaza productia catorva citokine proinflamatorii si imunoreglatoare, ca si a unor metaboliti ai acidului arahidonic, creste expresia moleculelor de adeziune la celulele endoteliale, stimuleaza receptorii Il-2 de la nivelul LyT si declanseaza productia de colagen de catre fibroblasti.

Date recente sustin ca anumite citokine pro-inflamatorii( TNF-α,Il-6, Il-12) pot contrbui la cresterea rezistentei la apoptoza a limfocitelor T in cazul bolii Crohn.

Recent, o noua paradigma a fost sugerata de patoogeneza BC, in cadrul careia exista un grad de imunodeficienta.

Aceasta ipoteza a fost sustinuta de observatiile asupra BC asociate sindroamelor de imunodeficienta, cum sunt glicogenoza de tip Ib, deficitul de adeziune leucocitara, boala granulomatoasa cronica, sindromul Chediak- Higashi si in variate neutropenii. Mutatia 3020insC a genei NOD2/ CARD 15 are ca rezultat o transcriere deficitara a citokinelor.

Recent, factorul de stimulare a coloniilor (GM-CSF) s-a dovedit a fi util pentru unii pacienti cu BC.

4. Mecanismele neuro-endocrine

Mediatorii inflamatiei pot modifica structura si functiile inervatiilor intestinului si a neurotransmitatorilor intestinali ( de exemplu Substanta P) si pot avea un efect pro-inflamator.

Formatiunile nervoase intestinale care contin peptidul inrudit genetic cu calcitonina (CGRP= calcitonin- gene related peptide) sunt bine reprezentate in tesuturile pacientilor cu BC. In modelele experimentale, CGRP ar a avea un efect anti- inflamator.

Boala Crohn

Elemente de diagnostic clinic si de laborator in boala Crohn

Clasificarea in subgrupe de Boala Crohn (BC)

Interactiunile complexe dintre caracteristicile genetice ale pacientului, statutul sau imunologic si mediu conduc la o mare varietete a manifestarilor BC. Incercarile de a categorisi pacientii cu BC in functie de manifestarile clinice si de rezultatele probelor de laborator se numesc phenomics ( tabel)

Clasificarea Viena a fost publicata de un grup de experti internationali, care au dorit sa defineasca subgrupe de BC.

• Din punct de vedere al localizarii bolii, aceasta poate fi localizata strict la nivelul ileonului terminal, numai la nivelul colonului, la nivelul ileonului si colonului, sau la nivelul tractului gastro-intestinal superior, fara nici o afectare a ileonului terminal.
• Comportamentul biologic al BC s-a clasificat in: 1.nonstrictural, nonperforant

( inflamator), 2.stricturant sau 3.penetrant.

Boala stricturanta s- a definit ca aparitia de ingustari luminale persistente , cu dilatatie prestenotica sau cu semne de obstructie, fara aparitia de perforatii.

Boala penetranta a fost definita ca aparitia de fistule intraabdominale sau perianale, mase inflamatori intraabdominale si/ sau abcese in oricare din momentele evolutive ale bolii.

Observatiile longitudinale asupra pacientilor cu Boala Crohn au aratat ca exista posibilitatea ca multi pacienti care au initial o boala inflamatorie sa evolueze in timp spre o forma stricturanta sau penetranta. In cadrul aceleiasi famiii unde exista mai multi membri cu acasta maladie, exista o mare concordanta in ceea ce priveste localizarea anatomica si comportamentul biologic al bolii.

• Prezenta sau absenta markerilor serologici poate fi folosita ca un criteriu de clasificare a pacientilor cu boala Crohn. Cei mai atent examinati sunt ANCA

( antineutrophil cytoplasmic antibody), ASCA(anti-Saccharomyces cerevisiae antibody) si anti OmpC ( related outer membrane porin C antibody= anticorp anti porina din membrana externa a E coli).

pANCA ( perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody) prezenti in boala inflamatorie intestinala sunt produsi de limfocitele B intestinale, ca raspuns la diferite antigene. pANCA sunt prezenti la 60-70% din pacientii cu Colita Ulcerativa (CU), dar si la 15 % din pacientii cu boala Crohn. Pacientii cu BC care exprima pANCA pozitivi au un tablou clinic asemanator cu cel din colita ulcerativa, cu afectare a colonului stang si cu manifestari histopatologice similare cu cele din CU.

ASCA de tip IgG sau IgA sunt detectati la 50- 60% din pacientii cu BC. Prezenta unui titru inalt de ASCA, in absenta ANCA este inalt predictiva pentru BC. Nivelul ridicat al ASCA de tip IgG si IgA se coreleaza cu afectarea intestinului subtire si, de asemenea, cu tipul de BC fibrostenotica sau perforanta.

Antiicorpii pentru 12 (secventa bacteriana asociata BC) si OmpC sunt asociati cu un numar mai mare de stricturi si cu perforatii interne.

Pacientii cu BC care au pANCA pozitivi au sanse mai mici de a raspunde la Infliximab decat cei care sunt ASCA pozitivi, sau decat cei care sunt total negativi pentru acesti markeri.

38% din pacientii cu BC au anticorpi pentru OmpC. Acest tip de anticorpi sunt pozitivi mai ales la pacientii cu BC care sunt ASCA negativi.

Clasificarea pe subgrupe a pacientilor cu boala Crohn din punct de vedere clinic si al criteriilor de laborator (Viena):

Elemente clinice in BC

Elementele debutului clinic al BC sunt prezentate in tabelul de mai jos

Elemente de diagnostic clinic in bola Crohn la debut

Diagnosticul diferential al simptomelor de debut ale bolii Crohn

Intre diferitele studii clinice publicate exista discrepante minore in ceea ce priveste proportia localizarii afectarii din BC. Cea mai frecventa e ileocolita (20-30%), urmata de afectarea izolata a intestinului subtire ( 20-30%) si de afectarea izolata a colonului (20%). Copii sub 5 ani au o incidenta mai mare a afectarii colonului. La 30% din copii cu BC se gaseste afectarea gastro-duodenala.

Afectarea ileonului terminal si a cecului se asociaza cu disconfort in cadranul inferior drept. La examenul clinic se pune adesea in evidenta sensibilitate sau matitate cu palparea unei mase distincte in aceasta regiune.

Durerea periombilicala e mai frecventa in afectarea colonului sau in afectarile difuze ale intestinului subtire. Inflamatia gastroduodenala e frecvent intalnita si se poate asocia cu durere epigastrica. La majoritatea copiilor cu BC a esofagului se observa odinofagie si disfagie. Durerea abdominala din BC e persistenta si severa, adesea trezind copilul din somn.

Uneori, aparitia unei dureri acute in cadranul inferior drept, fara o anamneza atenta care sa dezvaluie preexistenta simptomelor abdominale, poate sugera diagnosticul de apendicita. In momentul laparotomiei se descopera aspectul de BC.

Diareea e prezenta la 2/3 din copii cu BC si poate fi severa si nocturna.

Sangele evident macroscopic in scaun e un element neobisnuit atunci cand e vorba de afectare localizata la nivelul intestinului subtire. Cand exista afectarea colonului, e mai probabila aparitia de sange in scaun.

Totusi, e posibil sa se produca o hemoragie masiva si atunci cand e afectat doar intestinul subtire, pentru ca o ulceratie la nivelul peretelui se poate complica cu perforatia unui vas de sange cu calibru mai mare.

Febra poate fi prezenta, fie ca subfebrilitati, fie ca febra inalta. Ea poate fi prezenta ca sindrom febril prelungit la multi din copii inainte de data stabilirii diagnosticului de BC.

Greata si varsaturile sunt frecvente si pot fi intalnite in oricare din localizarile posibile ale BC, insa sunt mai severe in colitele severe.

Astenia e o acuza frecventa.

Anorexia, scaderea in greutate si incetinirea ritmului de crestere se intalnesc la 20-60% din copii.

In jur de 20-30% din copii dezvolta inflamatii perirectale cu fisuri, fistule sau . Acestia pot fi eronat diagnosticati cu hemoroizi sau condiloame. Afectarea perirectala ridica uneori suspiciunea unui abuz sexual. Drenajul din aceste fistule poate fi impresionant, dar adesea pacientii nu acuza durere pana nu se formeaza un abces.

Complicatiile bolii Crohn

A.Complicatiile gastrointestinale

Hemoragia

Hemoragia intestinala masiva se intalenste la mai putin de 1% din pacienti, dar poate fi suficient de masiva ca sa duca la exanghinare.

Obstructia

Poate fi secundara

inflamatiei severe a peretelui intestinal, cu sau fara formarea unui flegmon sau abces

unei stricturi asociata cu inflamatia cronica

acumularii de alimente nedigerate care obstrueaza un lumen intestinal stricturat

prezentei unui carcinom

aderentelor post interventii chirurgicale anterioare

O obstructie cronica duce la augumentarea dezvoltarii florei in intestinul subtire.

Perforatia

Perforatia care nu apare pe fondul unui abces sau a unei fistule cronice e rar intalnita in BC. Atunci cand apare, survine mai ales la nivelul ileonului. Rar perforatia e un simptom de debut al BC. Nu s-a stabilit nici o relatie intre aparitia perforatiilor si corticoterapie, durata progresiunii bolii, prezenta dilatatiei toxice sau a obstructiei.

E important de subliniat ca semnele clasice ale unei peritonite pot fi mascate la pacientii cu BC de catre corticoterapie.

Abcesul

Inflamatia transmurala cu fistulizare si perforatie poate duce la formarea unui abces.

Febra si durerea abdominala sunt prezente de obicei. Dar acestea pot fi si atribute ale unui puseu de exacerbare al boliide fond.

Cand se fac culturi din aceste abcese, se gaseste flora fecala.

O durere a articulatiei soldului poate avea semnificatia unui abces de psoas.

Formarea de fistule

Cele mai frecvente sunt cele perianale si perirectale, dar se pot forma si fistule entero- enterice ( cea mai frecventa intre ileon si sigmoid), entero-vaginale, entero- cutanate.

Fistulele enterocolice duc la exacerbarea florei din intestinul proximal.

Un numar mic de copii au afectare perianala distructiva, care nu raspunde satisfacator la medicatie.

Megacolonul toxic e o complicatie rara in BC.

Carcinomul. Riscul de a dezvolta un carcinom de colon e acelasi la pacientii cu BC ca si la cei cu CU. E posibila aparitia de carcinom al intestinului subtire.

B.Manifestarile extraintestinale se intalnesc la 25-35 5 din pacientii cu boala inflamatorie intestinala si se pot clasifica in 4 grupe:

Cele legate direct de activitatea bolii intestinale. Acestea raspund de obicei la terapie.

Cele care nu au legatura cu activitatea bolii

Cele care sunt un rezultat direct al bolii intestinale, cum sunt obstructia ureterala sau nefrolitiaza

Complicatiile datorate terapiei

1. Manifestarile articulare.30- 40% din pacienti au artralgii, iar 10% au artrita franca. Pot fi afectate atat articulatiile scheletului axial, cat si cele periferice.

Recent s-a propus o schema pentru clasificarea afectarii articulatiilor periferice in BC.

• Tipul 1 de artropatie din BC afecteaza mai putin de 5 articulatii

( pauciarticulara), de obicei prinde articulatiile mari, are o durata scurta si e legata temporal de puseele BC. Clinic si genetic e inrudita cu artrita reactiva ascociata cu antigenele HLA de clasa I.

• Tipul 2 implica afectarea multipla a articulatiilor mici si apare independent de puseele de boala. Nu e asociata cu antigenele HLA.

La copii, e posibil ca manifestarile articulare sa preceada pe cele care sugereaza afectarea intestinala si, de aceea, uneori copiii sunt diagnosticati initial cu ARJ.

Spondilita anchilozanta e o artropatie seronegativa care afecteaza coloana vertebrala si e caracterizata prin sacroileita si anchiloza progresiva cu fuziunea vertebrelor. E frecvent asociata cu HLA-B27. Pana la 50% din pacientii cu BIC care au HLA B27 pozitiv fac spondilita anchilozanta. Ileonocoloscopia a Pacientii cu spondilita anchilozanta idiopatica demonstreaza o inflamatie a intestinului care seamana cu cea din stadiile precoce ale BIC.

Hipocratismul digital, o forma de oseoartropatie hipertrofica, e prezent adesea la copii cu BC, mai ales cand exista afectarea intestinului subtire.

2. Afectarea musculoscheletala. Se descriu miozita vasculitica, miozitagranulomatosa, piomiozita si dermatomiozita.
3. Afectarea cutanata.
• Cera mai frecventa afectare cutanata e cea perianala
• La 10% in pacientii cu BC apare un eritem nodos recurent in puseele de activitate a bolii
• Pyodrma gangenosum, raportata la 1-2% din pacienti nu are legatura temporala cu puseele bolii.
• BC metastatica se caracterizeaza prin leziuni cutanate gangrenoase la distanta de perineu, uneori localizate la membrele inferioare.
• Epidermoliza buloasa apare rar
• Deficitul in microelemente ca Zn sau cel in Vitamina B6 pot sa fie complicate de eruptii e tip rash
• Acneea e o complicatie a corticoterapiei
4. Afectarea cavitatii bucale. Ulceratiile bucale variaza ca gravitate.

La biopsie se pot evidentia granuloame. Granulomatoza bucala poate precede o boala intestinala manifesta.

Piostomatita e echivalentul bucal al pzderma gangrenosum

5. Afectarea oculara. 6% din copii cu BC au uveita. Alte manifestari oculare sunt episclerita si irita. Ca urmare corticoterapiei prelungite poate apare cresterea presiunii intraoculare si cataracta subcapsulara.
6. Afectarea vasculara. La unii pacienti cu BIC e prezenta o stare de hipercoagulabilitate cu trombocitoza, hiperfibrinogenemie si nivele crescute de factori V si VII, precum si o scadere a proteinei S.

Sunt posibile complicatii vasculare ca tromboza venoasa profunda, embolia pulmonara. Vasculita apare rar ca o complicatie a BC.

7. Afectarea renala Ca uramare a inglobarii ureterului drept de catre un un flegmeon retrocecal, pot apare obstructie ureterala si hidronefroza. Poate apare si o fistula enterovezicala, un abces perirenal sau o litiaza renala.S-a descris nefrita interstitiala dupa tratamentul cu Pentasa, insa aceasta entitate apare si la pacienti cu BC inainte de administrarea oricarei terapii. Cand la un pacient cu BC care evolueaza de mult timp apare o crestere a creatininei serice asociata cu preoteinurie, e posibil diagnsticul de amiloidoza.
8. Suferinta hepatobiliara.
• La 14 % din pacientii cu BIC se deceleaza  la un moment-dat trensaminaze crescute.
• Cand hepatocitoliza persista mai mult de 6 luni, pacientul are fie colangita sclerozanta, fie hepatita cronica.
• O crestere tranzitorie a transaminazelor poate apare in perioadeele de activitate ale bolii, sau poate fi un efect secundar al Purinetholului.
• Alte manifestari hepatice includ granulomul hepatic, abcesul hepatic, litiaza biliara sau colecistita acalculozica.
• Rezectia ileonului terminal sau afectarea ileala severa se asociaza cu pierdere de acizi biliari si cu intreruperea circuitului enterohepatic al acizilor  biliari. Bila poate deveni saturata in colesterol, cu formarea de calculi.
• Hepatita autoimuna sau colangita sclerozanta primara apar la mai putin de 1% din copii cu BC. Invers, 10% din copii cu colangita sclerozanta au BC.

Spre deosebire de adulti, exista o suprapunere semnificatva intre aspectul clinic si histologic din hepatita autoimuna si colangita sclerozanta primara la copiii cu BIC. γGT e mai fiabila pentru screeningul colanitei scerozante primare decat FA ( fosfataza alcalina).

9. Afectarea pancreatica. Pancreatita poate apare ca:
• efect secundar al medicatiei( Mercaptopurina, Sulfasalazina)
• consecinta a bolii cu localizare duodenala periampulara
• asociata cu colangita sclerozanta primara
• ca forma idiopatica de pancreatita
10. Afectarea osoasa. Osteopenia poate fi o consecinta a:
• malnutritiei
• aportului inadecvat de calciu si vitamina D
• producerii excesive de citokine proinflamatorii de catre intestinul bolnav
• inactivitatii prelungite
• corticoterapiei

Osteoporoza poate fi prezenta inaintea momentului stabilirii diagnosticului de BC, sau poate fi depistata pe parcurs.Se presupune ca formarea osului e inhibata in prezenta inflamatiei intestinale. Se poate rarefia atat structura corticala, cat si trabeculara, rezultand fracturi, scadere in inalitmie, durere severa si impotenta functionala. Riscul de fractura e proportional cu durata evolutiei bolii si durata corticoterapiei. Necroza aseptica e foarte rara la populatia pediatrica cu BIC.

11. Afectarea hematologica
• Anemia poae fi secundara deficitului de fier, acid folic,vitamina B12, a hemolizei autoimune sau indusa de medicamente sau e secundara supresiei medulare ( ex Purinethol). E posibil ca citokinele proinflamatorii sa inhibe hematopoieza.
• La multi pacienti exista trombocitoza
• Neutropenia e rar asociata.

C. Malnutritia

La majoritatea copiilor cu BC, pierderea in greutate e semnalata in momentul stabilirii diagnosticului.

Cauzele malnutritiei la acesti copii sunt:

• Aport insuficient
• Pierderi gastro- intestinale
• Malabsorbtie
• Probabil necesitati crescute asociate cu activitatea inflamatorie intensa

Anorexia poate fi suficient de severa ca sa sugereze o anorexie nervoasa.

Unii copii se tem de exacerbarea postprandiala a simptomelor si isi reduc voluntar aportul.

Intarzierea evacuarii gastrice se insoteste de senzatie de satietate precoce.

Inflamatia marcata a mucoasei duce la hematochezie, enteropatie cu pierdere de proteinesi anemie feripriva.

Sunt posibile pierderi crescute de calciu si magneziu prin fecale.

E posibil deficitul de fier, acid folic, vitamina B12, vitmina D, Calciu Magneziu, Zinc.

S-au demonstrat anomalii in compozitia lipoproteinelor

D. Retardul de crestere

O diminuare a vitezei de crestere poate fi sesizata inaintea aparitiei simptomelor digestive sugestive la 40% din copiii cu BC.

La 30% din pacienti e prezent retardul statural in momentul diagnosticului.

S-a demonstrat ca unii copii la care BC a debutat precoce nu isi vor mai atinge valoarea predictiva a inaltimii la varsta de adult.

La majoritatea pacientilor nivelul bazal si dupa stimulare al STH e normal, dar concentratia IGF( Insulin-like Growth Factor) e scazuta.

E. Tulburari psihologice

Depresia sianxietatea pot fi prezente din momentul diagnosicului sau apar pe parcurs, dar nici activitatea bolii, nici corticoterapia nu au putut fi corelate cu aparitia depresiei.

Terapia medicamentoasa in boala Crohn

* Dozele maxime de Azathioprina si 6-Mercaptopurina sunt relative. Elel vor fi ajustate in functie de raspunsul clinic si de rezultatele probelor de laborator ( hemoleucograma completa, transaminaze, nivelul sanguin de 6 Mercaptopurina)

** Infliximab se administreaza de obicei in trei cure la 0, 2 si 6 saptamani. Terapia de intretinere se administreaza la intervale de 8 saptamani initial, apoi la 4- 12 saptamani, in functie de evolutia clinica.