De ce face parte TVP asimptomatica din endpoint-ul primar de eficacitate in studiile de tromboprofilaxie si ce este un endpoint surogat?

De ce face parte TVP asimptomatica din endpoint-ul primar de  eficacitate in studiile de tromboprofilaxie si ce este un endpoint surogat?

Endpoint clinic

O caracteristica sau variabila care reflecta modul in care se simte pacientul, cum functioneaza sau supravietuieste

Cu exceptia supravietuirii, toate acestea implica un fel de masuratori intermediare

Endpoint surogat

Un biomarker menit sa substituie un endpoint clinic

Se anticipeaza ca un endpoint surogat va prezice beneficiile clinice (sau vatamarea sau lipsa beneficiilor) pe baza dovezilor epidemiologice, terapeutice, patofiziologice sau a altor dovezi stiintifice

Exemple: colesterol, tensiune arteriala

TVP ca endpoint surogat in studiile pentru tromboprofilaxie

■      Teoretic, strategiile de tromboprofilaxie trebuie comparate in functie de eficacitatea in preventia TEV clinic

■      Deoarece TEV sunt rare si dificil de detectat clinic intr-o maniera sigura, endpoint-ul primar de eficacitate in studiile de tromboprofilaxie este de obicei un criteriu compozit ce combina evenimentele clinic cu TVP asimptomatica detectata prin metode de referinta (venografie, standardul de aur sau ultrasonografie pentru TVP proximala)

■      Aceste criterii compozite sunt cele recomandate de experti¹ si de autoritatile pentru sanatate (EMEA²) pentru evaluarea noilor agenti antitrombotici in profilaxia TEV

■      Trei aspecte sustin utilizarea TVP asimptomatica pe post de endpoint surogat in studiile de tromboprofilaxie:

Aceasta apare mai frecvent decat evenimentele clinice, crescand astfel puterea statistica a studiilor si scazand numarul de pacientii ce trebuie inclusi

Incidenta sa este corelata cu riscul de evenimente clinice

Scaderea sa prin strategia de tromboprofilaxie este legata de cea din TEV clinica, indiferent de tipul de tromboprofilaxie sau de nivelul de risc trombotic

1. Geerts, et al. Chest 2004;126(3 Suppl):338S-400S; 2. CPMP/EWP/707/98

Ce este o meta-analiza?

Definitie

■      Meta-analiza este un procedeu statistic care integreaza rezultatele mai multor studii independente ce sunt considerate "combinabile". Spre deosebire de prezentari si re-evaluari, aceasta permite cuantificarea efectului global al tratamentului in toate studiile.

■      Meta-analizele sunt efectuate atunci cand studiile anterioare erau prea mici pentru a oferi individual rezultate semnificative statistic sau semnificative din comparatia intre doua tratamente (lipsa puterii studiilor individuale)

■      Meta-analizele sunt considerate de obicei mai mult indicative decat definitive

Metode: meta-analizele sunt realizate conform unui protocol predefinit

■      Identificarea studiilor: cautarea trebuie sa fie exhaustiva

Cautarea publicatiilor relevante folosind baze de date bibliografice si listele de referinte ale articolelor gasite, inclusiv abstracte prezentate la congrese

Contactarea expertilor din domeniu pentru identificarea studiilor nepublicate

■      Trebuie verificate erorile sistematice (bias) de publicare

Erori sistematice de publicare pot surveni deoarece este mai probabil ca studiile care arata o diferenta intre doua tratamente (studii "pozitive") sa fie publicate fata de studiile "negative"; de aceea este importanta contactarea expertilor din domeniu pentru a identifica studiile nepublicate

Unele metode, precum metoda "funnel plot", permit evaluarea posibilelor erori sistematice de publicare

■      Selectarea studiilor in functie de criteriile predefinte, mai ales pe baza:

• Design-ului studiului: studii randomizate
• Parametrului obiectivului: toate studiile selectate trebuie sa raporteze un parametru standardizat al obiectivului, de ex. deces, incidenta TVP etc

■      Metode de colectare

• simpla medie aritmetica a rezultatelor din toate studiile ar conduce la rezultate inselatoare
• Intr-o meta-analiza, rezultatele fiecarui studiu sunt ponderate conform dimensiunii studiului: studiile mai ample au o influenta mai mare decat cele mici

■      Ar trebui verificata eterogenicitatea studiilor

• Afisarea grafica a rezultatelor din studii individuale pe o scala comuna permite examinarea vizuala a gradului de eterogenicitate dintre studii: cu cat mai mult se suprapun intervalele de incredere ale rezultatelor din diferite studii, cu atat mai puternic este motivul pentru cumularea rezultatelor lor
• Trebuie efectuat un test statistic pentru eterogenicitate: daca valoarea p este mare, se poate considera ca studiile selectate ofera date omogene

■      Analizele de sensibilitate sunt esentiale pentru a arata ca rezultatele sunt solide pentru alegerea metodei statistice si pentru excluderea studiilor de o calitate mai slaba

Cum sunt afisate

rezultatele unei

meta-analize?

• Pentru fiecare parametru al obiectivului evaluat, diferenta dintre cele doua grupuri de tratament observata in fiecare studiu este de obicei ilustrata grafic
• Diferenta (estimarea punctuala) este in general oferita ca risc relativ (RR) sau odds ratio (OR), amandoua comparand rata evenimentului investigat intre cele doua grupuri. A RR (sau OR) de 2 (tratament A versus tratament B) inseamna ca riscul pentru aparitia evenimentului cu tratamentul A este de doua ori riscul cu tratamentul B
• Aceasta estimare punctuala trebuie insotita de intervalul de incredere 95% calculat corespunzator. Acest CI (interval de incredere, [confidence interval]) inseamna ca daca un nou studiu este efectuat pe un alt esantion din aceasta populatie de pacienti, noua estimare punctuala va avea 95% sanse sa fie cuprinsa intre limitele acestui interval. Astfel, cu cat este mai ingust CI, cu atat sunt mai solide rezultatele observate in studiul analizat (in general, un CI mai ingust este observat atunci cand esantionul studiului este mare).

Meta-analiza a noua studii pentru tratament heparinic pe termen lung in preventia TEV dupa interventii ortopedice majore

Coloana 1

Studiu

Planes et al, 1996

Bergqvist et al, 1996

Dahl et al, 1997

NPHDO, 1998

Manganelli et al, 1998

Lassen et al, 1998

Hull et al, 2000

Hull et al, 2000

Comp et al, 2001

Total

Coloana 2

Heparina

3/85 (3,5%)

2/117 (1,7%)

4/114 (3,5%)

1/115 (0,6%)

0/41 (0%)

2/113 (1,8%)

4/291 (1,4%)

7/607 (1,4%)

2/441 (0,4%)

25/1964 (1,3%)

coloana 3

Control

7/88 (8,0%)

10/116 (8,6%)

6/106 (5,7%)

3/141 (2,1%)

6/38 (1,6%)

3/102 (2,9%)

3/133 (2,3%)

10/588 (1,7%)

10/432 (2,3%)

58/1744 (3,3%)

Odds ratio logaritmic

In favoarea heparinei

In favoarea controlului

Coloana 4

OR

0,42

0,18

0,61

0,30

0,06

0,59

0,60

0,67

0,19

0,38

coloana 5

95%CI

0,11-1,69

0,04-0,86

0,17-2,21

0,03-1,69

0,11-2,90

0,01-1,11

0,10-3,63

0,13-2,74

0,26-1,78

0,04-0,88

0,24-0,61

Eikelboom, et al. Lancet 2001:358:9-15

• Fiecare studiu este reprezentat de un patrat negru si o linie orizontala, care corespunde estimarii punctuale si respectiv, intervalului 95%CI al OR.
• Aria de patrate negre reflecta ponderea studiului in meta-analiza
• Linia verticala continua corespunde lipsei de efect terapeutic (OR=1,0). Daca CI include 1, diferenta dintre efectele tratamentelor experimentale si de control nu este semnificativa la niveluri conventionale (p>0,05). CI pentru toate studiile, cu exceptia a doua studii, intersecteaza aceasta linie, indicand ca estimarile efectului au fost non-semnficative ceea ce confirma lipsa de putere a fiecarui studiu individual
• Rombul reprezinta OR combinat cu CI 95% corespunzator. OR combinat arata ca tratamentul heparinic pe termen lung scade TEV cu un procent estimativ de 62% (OR: 0,38). O linie punctata este trasata vertical prin OR combinat. Aceasta linie traverseaza liniile orizontale ale tuturor studiilor individuale, indicand un set aproape omogen de studii. Intr-adevar, testul pentru heterogenicitate arata o valoare p non-semnficativa, 0,88.
• In acest exemplu, a fost utilizata o scala logaritmica pentru trasarea OR in vederea obtinerii unui CI simetric in jurul estimarii punctuale.