FENILBUTAZONA - PHENYLBUTAZONUM

FENILBUTAZONA PHENYLBUTAZONUM

Forma de prezentare: Cutie cu doua blistere a cate 5 supozitoare. Tuburi 20 g unguent.

Compozitie: Fenilbutazona 250 mg/supozitor. Unguentul contine 4% fenilbutazona, 3% camfor, 2% cloroform, 1% mentol si excipienti.

Actiune terapeutica: Este un antiinflamator nesteroidian din clasa pirazolonelor. Are efecte antiinflamatorii, analgezice si uricozurice. Actiunea antiinflamatorie se explica prin blocarea prostaglandin sintezei, care are ca urmare directa inhibarea sintezei anumitor prostaglandine. Actiunea uricozurica se realizeaza prin inhibarea resorbtiei tubulare a uratilor. Diminueaza permeabilitatea capilara, inhiba diviziunea fibroblastilor, actioneaza antihialuronidazic, inhiba sinteza mucopolizaharidelor, decupleaza fosforilarea oxidativa. Are actiune slaba antihistaminica si antialergica; este antidiuretic.

Farmacocinetica: Se absoarbe rapid dupa administrare rectala si circula legata de proteinele plasmatice in proportie de 98%, ceea ce ii confera un timp de injumatatire foarte mare (45-72 de ore). Se metabolizeaza zilnic in proportie de 15-22% la nivel hepatic si se elimina renal ca atare si ca metaboliti, unii dintre ei fiind activi. Dupa intreruperea tratamentului se elimina complet in 7-14 zile.

Indicatii: Reumatism poliarticular acut. Poliartrita reumatoida. Spondilita anchilopoetica. Artroza. Accesul de guta. Lombosciatica. Periartrita scapulo-humerala. Cazuri grave ale maladiei Still (poliartrita cronica juvenila) la copii peste 14 ani. Discopatii. Miozite. Psoriazis artropatic.

Contraindicatii: Alergie la pirazolone. La bolnavii la care acidul acetilsalicilic sau alte antiinflamatoare care inhiba prostaglandin sinteza le provoaca reactii alergice, manifestate prin crize acute de astm, urticarie, rinita alergica. Insuficienta renala, cardiaca sau hepatica grava. Diateza hemoragica. Sarcina si alaptare. Leucopenie, hemopatii, discrazii sanguine anterioare. Ulcer gastroduodenal. Hipertensiune arteriala. Copii si sugari.

Reactii adverse: Hemoragii digestive si ulceratii, hemoragii oculte in fecale pana la formare de ulcer sau redeschiderea unui ulcer cicatrizat. Retentie hidrosalina. Reactii de hipersensibilitate (reactii cutanate de tipul exantemului). Poate provoca tulburari hemoragice la anumite persoane (leucopenie, agranulocitoza, trombocitopenie). Hepatite, tulburari de vedere, eruptii alergice (inclusiv sindrom Lyell), hipotiroidie, stomatite, necroza renala, excitatia SNC.

Mod de administrare: Posologia este individualizata in functie de varsta si starea clinica a pacientului. Se administreaza rectal 2-3 supozitoare/zi, timp de 7-10 zile, dupa care tratamentul de intretinere se continua cu 1 supozitor/zi, cu pauza de 1-2 zile in fiecare saptamana. In timpul tratamentului se recomanda dieta hiposodata.

Precautii la administrare: Epilepsie, varstnici, spasmofilie, alergii, antecedente de gastrita, sindrom nefrotic, decompensare cardiaca grava.

Interactiuni medicamentoase: Accentueaza efectele anticoagulantelor cumarinice (pericol de hemoragie), ale hipoglicemiantelor orale (pericol de hipoglicemie), fenitoinei, sulfamidelor antibacteriene (exacerbarea actiunii lor), metotrexatului (cresterea toxicitatii lui). Diminueaza efectele salureticelor. Clorochina si hidroxiclorochina cresc pericolul dermatitelor si alergiilor provocate de fenilbutazona.

Conditii de pastrare: Se pastreaza ferit de caldura, lumina si umiditate.

Fenilbutazona este 1,2-difenil-4-butilpirazolidin -3,5-diona. Se prezinta ca o pulbere cristalina alba sau alb-galbuie, fara miros, la inceput fara gust, apoi cu gust slab amar. Este foarte greu solubila in apa; se dizolva in 1,8 ml cloroform, 15 ml eter, 25 ml alcool, precum si in hidroxizi alcalini. Are punct de topire 105-108⁰C. Se pastreaza in recipiente bine inchise, ferit de lumina.

Proces tehnologic

halogenarea butanolului (indirecta):

bromura de sodiu, acid sulfuric, n-butanol;

acidul bromhidric reactioneaza la 85-90⁰C cu butanolul sub agitare, timp de 12-13 ore;

bromura de butil se separa prin decantare de stratul apos impurificat cu sulfat acid de sodiu, se neutralizeaza cu NaHCO₃ 10%, se spala si se anhidrizeaza cu Na₂SO₄ anhidru;

bromura de n-butil se foloseste ca atare, nedistilata, deoarece materiile prime sunt pure si se respecta conditiile de lucru.

introducerea grupelor butil

in prezenta bromurii de n-butil si a n-butilatului de sodiu (n-butanol, hidroxid de sodiu, toluen);

apa rezultata se elimina azeotrop (cand amestecul ternar apa:toluen:butanol are punctul de fierbere mai mic decat al fiecarui component);

reactorul este prevazut cu o coloana de distilare cu 10-12 m si un condensator;

in vasele de colectare separa apa la 104-106⁰C care se arunca, iar amestecul binar toluen:butanol se introduce in vas si se continua distilarea la 117-118⁰C cand butanolul se elimina iar in vas ramane n-butilatul de sodiu;

alchilare-transesterificare; malonatul de dietil alchilat cu grupa etil, gruparea - CH₂ - este activata de gruparea carbonil;

inlocuirea gruparii etil cu butil - transesterificare;

116-118⁰C decantare 3 ore, dupa care se separa stratul inferior (NaBr) iar butilmalonatul de dibutil este spalat cu apa (pH neutru) apoi distilare la vid cu eliminare de apa si butanol.

butilmalonatul de dibutil reactioneaza in forma tautomera cu hidrazobenzenul in mediu usor alcalin, creat de n-butilatul de sodiu la 140⁰C:

masa de reactie se raceste la 90⁰C cu apa;

filtrare prin filtru nuce al hidrazobenzenului, decantare 2 ore pentru eliminarea produsilor secundari;

decolorare cu carbune:

diluare si precipitare a rasinilor la pH 7 cu acid acetic 2% si a fenilbutazonei la pH 5 (tot cu acid acetic 2%);

purificare din butanol, carbune, filtrare, malaxare cu etanol;

uscare.

Observatii: bazicitatea hidrazinelor este suficient de mare ca reactia sa aiba loc fara catalizator, in faza apoasa. Condensarea hidrazobenzenului insa, cu esterul malonic, cere cataliza bazica, drept pentru care fenilbutazona se obtine sub forma de sare de sodiu, din solutia alcoolica de alcooxid la 140⁰C. Alcoolul se recupereaza prin distilare pana la sec. la reluare cu apa si acidulare precipita cu randament de 65% produsul brut.

Fazele procesului tehnologic

fabricarea bromurii de n-butil:

fabricarea butilmalonatului de dibutil:

obtinerea solutiei de n-butilat de sodiu:

alchilarea malonatului de dietil:

recuperarea alcoolului etilic la alchilare;

recuperarea bromurii de sodiu.

fabricarea fenilbutazonei sodice:

condensare (116⁰C); distilare (140-145⁰C):

fabricarea fenilbutazonei:

prelucrarea fenilbutazonei sodice si precipitarea fenilbutazonei:

prelucrarea alcoolului etilic din apele de prelucrare;

recristalizarea fenilbutazonei din alcool butilic;

uscare, cernere;

recuperarea butanolului din apele mume de la cristalizare.gf

Observatii: hidrazobenzenul folosit in sinteza fenilbutazonei se obtine plecand de la nitrobenzen prin reducere la 60-100⁰C, cu zinc in exces de 20-30% si cu NaOH 50%, sub agitare intensa, printr-o reactie exoterma. Dupa neutralizarea alcalinitatii, hidrazobenzenul precipita din faza apoasa si se trece la recristalizare, pentru sinteza fenilbutazonei.

Figura nr. - Fluxul tehnologic pentru obtinerea fenilbutazonei

1 - vas de bromurare  2 - condensator 3 - vas de colectare 4 - vas de distilare

5 - vas de decantare  6 - vas de concentrare 7 - vas de condensare 8 - filtru nuce

9 - vas de decolorare  10 - vas de precipitare 11 - centrifuga 12 - uscator