Creeaza.com - informatii profesionale despre


Cunostinta va deschide lumea intelepciunii - Referate profesionale unice




Acasa » familie » medicina
Aspecte terapeutice in infectia cu virusul HIV-SIDA

Aspecte terapeutice in infectia cu virusul HIV-SIDA




Aspecte terapeutice in infectia cu virusul HIV-SIDA

Din 1996, progresele din domeniul terapeuticii antiretrovirale rezida intr-o schimbare clinica majora si foarte rapid perceptibila, drept dovada reducerea de cca 80% a numaruluis de decese, a cazurilor de sida si a incidentei infectiilor oportuniste. Aproximativ 20 de medicamente antiretrovirale apartinand celor 4 clase definite dupa modul lor de actiune (INTI, INNT, IP si inhibitori de fuziune/IP),constitue arsenalul terapeutic actual. Combinatiile acestor medicamente, cele mai frecvente dar nu exclusiv, sub forma de combinatii de 3 antiretrovirale, asa numitele triterapii, au permis transformarea radicala a prognosticului unei infectii virale, a carei evolutie naturala era letala la mai mult de 90% dintre pacienti, intr-o infectie cronica care nu antreneaza un deficit imunitar clinic semnificativ.

Aceste terapii avansate nu trebuie sa dea falsa senzatie de triumf asupra bolii, pentru urmatoarele motive :

-Doar o minoritate din pacientii infectati HIV din intrega lume au acces la antiretrovirale, oricare ar fi motivele (conditie sociala precara, context psihologic..), ele intereseaza un numar semnificativ de pacienti chiar in tarile industrializate.



-Contraindicatiile tratamentelor de lunga durata sunt evidente.

-Fenomenele de rezistenta dobandita la antiretroviralele actual disponibile survin la un numar semnificativ de pacienti.

-Complicatiile metabolice (sindr. lipodistrofic, anomaliile glucolipidice), afecteaza frecvent pacientii tratati cu antiretrovirale si permit prezicerea unei incidente crescute a complicatiilor vasculare pe termen mediu sau lung.

-Strategiile antiretroviale, oricare ar fi eficienta lor, nu pot eradica virusul din organism pentru a vindeca infectia retrovirala.

Principii actuale in terapia antiretrovirala

Virusul, inca de la patrunderea in organism, se replica de maniera masiva de 1 pana la 10 miliarde de particule virale produse pe zi si distruge o cantitate aprox. egala de LCD4+. Astfel, infectia HIV duce practic inevitabil la distructia progresiva a sistemului imunitar; statusul de neprogresiv , fara deficit imunologic este o exceptie.

Doi parametri sunt urmariti in mod sistematic, incarcatura virala si numarul de LCD 4+, valori complementare care ghideaza instaurarea si supravegherea unui tratament. Valoarea absoluta a nr.de LCD4+ reflecta starea de deficit imunologic indus de HIV si permite estimarea riscului de aparitie a manifestarilor clinice datorate HIV, cat si a riscului de aparitie a infectiilor oportuniste. Valoarea incarcaturii virale, masurand viteza de evolutie a maladiei HIV, constitue actualmente marker-ul de prognostic cel mai predictiv al unei evolutii clinice defavorabile. Studiul cohortelor, in care a fost studiata incarcatura virala , de fiecare data retrospectiv, arata ca riscul progresiei bolii este mai mic cat si riscul dezvoltarii rezistentei, cu cat aceasta incarcatura este mai mica, supravietuirea fiind de asemenea mai lunga.

Scopul esential al terapiei antiretrovirale este acela de a reduce la maximum incarcatura virala si de a opri progresia maladiei, alaturi de acela de a imbunatati imunitatea. In aceeasi masura, controlul replicarii virale, este cel care constitue elementul cel mai sigur, de a evita selectionarea de tulpini virale rezistente, factor esential al mentinerii efectului antiviral.

La ora actuala, modul cel mai sigur de a reduce la maximum incarcatura virala, este acela de a incepe o asociere de antiretrovirale nemaifolosite anterior de pacient si lipsita de rezistenta incrucisata intre ele. Strategia dominanta in 1996 pentru obtinerea unei reduceri maxime a incarcaturii virale era triterapia continand 2 INTI asociate unui IP. In momentul actual, alte strategii precum 2 INTI si 1 INTI au format titlul de HAART ( Highly Active Antiretroviral Therapy).

In general, oricare ar fi puterea intrinseca a unui medicament sau asociere de medicamente antiretrovirale, aceasta este cu atat mai mica la pacientul care a primit tratament anterior, chiar daca medicamentele utilizate erau diferite, incat, cu ocazia schimbarilor terapiilor in cazul unei ineficiente terapeutice, trebuie sa ne straduim sa reinnoim la maximum antiretrovialele pentru a limita dezvoltatrea rezistentelor vis-a-vis de antirtroviralele noi introduse.

Datele de evaluare a testelor de rezistenta, in practica testelor genotipice arata importanta lor in a alege o schimbare terapeutica la un pacient cu soc virologic. Tendinta e frecvent mare ca, in caz de esec, sa se adauge ultimul antirtroviral disponibil; s-a uitat ca, atunci cand acest medicament, indiferent care ar fi puterea lui intrinseca, e singura noutate terapeutica, el are mici sanse intr-o situatie de mono neo terapie , de a duce la supresia maximala a incarcaturii virale.

Tinand cont de variabilitaea progresiei maladiei de la un individ la altul, decizia si alegerea tratamentului trebuie sa fie adaptate la fiecare pacient. Pe de alta parte, dorinta unui pacient de a fi tratat, buna toleranta a tratamentului ales, simplitatea regimulul terapeutic, sunt punctele cheie de adeziune la tratament. Or, acesta este unul din elementele majore ale prognosticului virusologic.

Medicamente antiretrovirale

Medicamentele antiretrovirale actual disponibile actioneaza la nivelul enzimelor necesare replicarii HIV si intrarii virusului in celula: inhibarea transcriptazei inverse, enzime ce permite sinteza ADN-ului complementar pornind de la ARN visral si care precede integrarea lui in genomul celulei gazda; inhibitia proteazei, enzime necesara clivarii precursorilor polipeptidici constitutivi ale particulelor virale; inhibitorii de proteaze duc la producerea de virioni imaturi noninfectiosi si, deci, la intreruperea ciclului viral, sunt activi asupra celulelor infectate cronic, contrar inhibitorilor trascriptazei inverse; inhibarea fuziunii dintre virus si membrana celulara.

Tinand cont de vechimea relativa a anumitor antiretrovirale si de numarul mare de incercari terapeutice duse in domeniu, accentul e pus pe datele cele mai recente, iar bibliografia e obligatoriu foarte selectiva. Indispensabile acestui capitol, sunt informatiile cu privire la fenomenele de rezistenta, interactiuni farmacologice, efecte secundare, discutate ulterior.

Inhibitori ai transcriptazei inverse :

o      analogi nucleozidici

INTI au constituit prima clasa de arv puse pe piata ; dezvoltarea lor a debutat in 1985 ,cand activitatea inhibitorie a trascriptazei inverse a derivatilor dideonucleozidici a fost aratata in vitro. In 2004 clasele de INTI contineau 7 arv si reprezinta piatra de temelie a combinatiilor de arv.Aceasta clasa terapeutica este necesar sa se extinda in viitorul apropiat. INTI sunt derivati de nucleozide naturale; pot fi considerate prodroguri intrucat sufera o trifosforilare intracelulara ce duce la derivati activi asupra transciptazei inverse, prin competitie cu nucleozidele naturale. Mutatiile transcriptazei inverse care confera o rezistenta la analogi nucleozidici, sunt din ce in ce mai bine descrise pentru fiecare INTI . Anumite mutatii confera o rezistenta incrucisata mai multor analogi , mergand in cazuri extreme pana la rezistenta la toti ananlogii disponibili (mutatia Q151M pentru toti analogii nucleozidici cu exceptia tenofovirului, insertia 69, pentru toti analogii nucleozidici inclusiv tenofovirul).

Zidovudina / Retrovir/ AZT

Analog al timidinei , AZT este primul INTI ce a obtinut autorizatia de a se pune in vanzare(1987).Activitatea sa se exercita in principal pe celulele active.Se observa un efect antiretroviral aditiv sau sinergic in asociere cu alte arv, cu exceptia notabila a stavudinei, impreuna cu care exista o competitie pentru fosforilarea intracelulara.

Activitatea antiretrovirala a AZT si beneficiul clinic, au fost initial demonstrate in incercari de monoterapie .O ameliorare clinica in cadrul stadiilor avansate de infectie HIV, a fost observata dar de maniera tranzitorie in urma debutului rezistentei dupa cateva luni de tratament.Un beneficiu clinic mai important cantitativ si mai durabil a fost obtinut atunci de incercari de asociere cu un alt analog nucleozidic, in special cu didanozina si mai putin zalcitabina. La ora actuala este unul dintre componentele multiterapiei antiretrovirale, in asociere cu un inhibitor de proteaza sau un inhibitor non-nucleozidic. AZT este combinata cu 3TC in special, produs numit Combivir( AZT 300mg +3TC 150mg ). Aceste multiterapii au facut dovada unei eficiente imporatante atat pe plan clinic-si aceasta in mod durabil- cat si pe plan biologic (reducerea importanta a incarcaturii virale plasmatice si cresterea franca a nr-lui de LCD4+ cu restaurarea functionala partiala ). Este utilizata in monoterapie sau in asociere in cadrul preventiei transmiterii mama-copil.

Didanozina / Videx / ddl

Didanozina a fost al doilea antiretroviral comercializat; un dideonucleozid foarte apropiat de dideoxianozina (ddA). In incercarile de monoterapie ddl a aparut cel putin la fel de eficient ca si AZT si beneficiul inlocuirii AZT cu ddl a fost aratat la pacientii tratati in prealabil cu AZT. Ulterior, biterapia cu AZT / ddl s-a aratat superioara monoterapiei cu AZT. Didanozina este utilizata in cadrul multiterapiilor, continand cel mai frecvent 2 INTI si, fie un IP, fie un INNTI, fie 2 alti analogi nucleozidici. Biterapiile de tipul ddl /A4T, pastreaza pentru anumiti autori un loc in initierea terapiei antiretrovirale la pacientii asimptomatici si al caror nivel al incarcaturii virale plasmatice este relativ putin ridicat. Acest tip de biterapie are avantajul simplitatii in raport cu triterapiile conventionale, cu pretul unei reduceri mai scazute a incarcaturii virale plasmatice si a unui risc foarte crescut de toxicitate mitocondriala (acidoza lactica in primul rand ). In practica singurele sale indicatii actuale intereseza pacientii care s-o primeasca pe o durata indelungata si care sunt perfect controlati pe plan virusologic (incaractura virala < 50 copii/mL).

Zalcitabina /Hivid /ddC

Din cauza reactiilor secundare (incidenta crescuta a neuropatiilor periferice doza-dependente), ce apar inca de la primele incercari terapeutice, a restrictiilor impuse de cele 3 prize zilnice, locul lui ddC a devenit unul minor chiar neglijent in arsenalul de arv, inclusiv in cadrul multiterapiilor. Evaluarea clinica a ddC in contextul esecurilor terapeutice este cvasi-inexistenta si acest arv nu mai este prescris in practica.

Stavudina /Zerit / d4T

In aceeasi masura ca si zidovudina, stavudina este un analog al timidinei a carui activitate arv necesita o trifosforilare in tracelulara. O activitate arv sinergica cu a altor arv este demonstrata in vitro, exceptie constituind-o AZT a carui fosforilare intracelulara este competitiva cu a d4T, explicat fiind antagonismul aratat in vitro si in vivo. Astfel d4T si AZT nu trebuie prescrise niciodata concomitent.

Una dintre caracteristicile importante ale d4T in raport cu AZT este absrnta toxicitatii hematologice, principalul efect secundar fiind neurotoxicitatea periferica, care impune o vigilenta la prescriere, vis-a-vis de semnele functionale precoce de neuropatie periferica a membrelor inferioare, mai ales cand este co-prescrisa cu didanozina.

In cadrul incercarilor de monoterapie, scderea incarcaturii virale plasmatice a fost doza-dependenta si de ordinul 0,5-0,8log, cu un castig de lyT CD4+ de la 40 la 60/mm3. O comparatie cu zidovudina a pus in evidenta o progresie clinica mai scazuta versus AZT ( 26/1 pacienti/ an vs 32/10 pacintei/an, p= 0,03) si o tendinta la un castig superior in ly TCD4+ (cresteri pana la 30-40 lyTCD4+). Principalele incercari de biterapie interesand asocierile d4T/3TC si d4T/ddl au dus la obtinerea de rezultate asemanatoare.

Ulterior mai multe incercari au aratat eficienta net superioara a triterapiei cu IP ( saquinavir, indinavir) sau INNTI (efavirenz, nevirapin), utilizand fie d4T/3TC fie d4T/ddl.

Lamivudina/ Epivir/ 3TC

Analog nucleotidic de sinteza al citidinei, enantiomer negativ al 2’deoxi-3’triamcidin, este metabolizata intr-un compus trifosfat, care nu interfera cu metabolismul celular normal al deoxinucleotidelor.

Lamivudina inhiba HIV-1 si HIV-2 intrerupand lantul de elongatie nucleotidica indus de transcriptaza inversa. In vitro, activitatea sa este comparabila cu cea a AZT si a d4T ; este sinergica cu AZT, d4T si aditionala lui ddC si ddl. Este activa pe virusurile rezistente la AZT si de asemenea asupra virusului hepatitei B, in aceasta ultima indicatie obtinand un AMM sub denumirea comerciala de Zeffix/

In cadrul incercarilor de monoterapie ,activitatea arv a 3TC s-a aratat de o maniera identica cu a altor analogi nucleozidici (cu exceptia abacavirului): reducerea incarcaturii virale de la 0,5 la ,7 log. Pe planul rezistentei , una din caracteristicile 3TC este aceea de selectare rapida a mutatiei M184V care confera un nivel inalt de rezistenta fenotipica (cresterea de 1000 a IC50). Din acest punct de vedere comportametul lui 3TC este aparent acelasi cu al INNTI. Declansarea acestei mutatii , in mod clar una vatamatoare activitatii arv a 3TC, ar putea totusi sa fie considerata in avantaj in cadrul multiterapiilor. Fenomenele de resensibilizare (inconstante si partiale), ale tulpinilor rezistente la AZT, prin declansarea mutatiei 215, au fost spre exemplu, raportate. De altfel, chiar daca, capacitatea replicativa („fitness”) a tulpinilor mutante, schimbate in 184 ,s-a mentinut, o crestere a fidelitatii polimerazei a fost raportata si ar permite diminuarea aparitiei de cvasispecii virale, surse de aparitie a mutatiilor rezistente la alte componente ale multiterapiilor. Beneficiul „paradoxal” potential pe care l-ar conferi mutatia 184 ramane de demonstrat prin incercarile terapeutice de lunga durata.

Asocierea d4T/3TC si-a demonstrat cu siguranta superioritatea fata de o monoterapie (studiul Altis). Interesul clinic de adaugare a 3TC la un tratament arv de baza continand unul sau doi analogi nucleozidici, a fost asadar pus in evidenta intr-un studiu terapeutic (Caesar): reducerea cu 50% a progresiei clinice si ameliorarea supravietuirii.

Dezvoltarea ulterioara a 3TC a interesat multiterapiile cu IP sau INNTI , unde 3TC este unul dintre nucleozidele frecvent utilizate. Mai recent, 3TC a fost evaluata in cadrul triterapiilor cu analogi nucleozidici, in special cu abacavir. Utilizarea 3TC in cadrul multiterapiilor este redata mai facil prin prezentarea asocierilor cu AZT (Combivir) si in asocierile cu AZT si abacavir (Trizivir).

Abacavir /Ziagen

Analog nucleotidic al guaninei pus pe piata in 1996, este compus carbociclic ce sufera o trifosforilare intracelulara pe o cale enzimatica diferita de cea a altor analogi nucleozidici (adenozintrifosfotransferaza), conducand la un analog al guaninei.

Abacavirul nu inhiba decat slab ADN-polimeraza gamma-mitocondriala si este putin toxicaasupra hematopoezei. Studiile clinice au confirmat simultan, buna toleranta a abacavirului la nivelul organelor tinta a majoritatii analogilor nucleozidici (nerv periferic, pancreas in special) si posibilitatea, unica printre nucleozide , de reactii de hipersensibilizare (febra, eruptia cutanata, semne digestive, semne generale de indispozitie si astenie intensa, tuse, dispnee, faringita). Mai multe cazuri de decese au survenit imediat de la reintroducerea medicamentului in perioada de epuizare a manifestarilor de hipersensibilitate petrecute neobservat. De altfel aparitia semnelor de hipersensibilitate impune oprirea definitiva a abacavirului. Trebuie, in masura posibilului, evitata administrarea concomitenta de medicamente care pot favoriza o hipersensibilitate de acest gen, pentru a nu risca atribuirea in mod fals a acestor probleme pe seama abacavirului, ducand la interdictia definitiva de a utiliza acest produs la pacient. Reactiile de hipersensibilitate par a fi rare la subiectii de rasa neagra.

Activitatea intrinseca a abacavirului, asa cum a fost raportata in primele incercari de monoterapie , pare superioara in reducerea incarcaturii virale plasmatice, fata de cea obtinuta cu alti analogi nucleozidici ( de ordinul 1,5log). Mutatia Q151M si insertia codonului 69, confera un inalt nivel de rezistenta; de altfel, raspunsuyl arv este mult compromis daca mai mult de 4 mutatii de tip NAM ( Nucleotid Associated Mutation: M41L, D67N, L74V, L210W, sau L215Y/F) sunt prezente la inceperea tratamentului cu abacavir.

Evaluarea abacavirului a fost realizata in cadrul a 4 contexte terapeutice: tratament de prima intentie cu triterapie/3 analogi nucleozidici printre care si ababcavirul, tratament de releu cu o triterapie cu IP, sau inlocuirea acestuia cu abacavir, tratament de intensificare prin adaugarea abacavirului respectiv, tratament asa-zis de salvare, la pacientii in esec terapeutic dat de o combinatie arv continand un IP. Rezultatele in cazul tratamentului de prima intentie(combinatia abacavir/AZT/3TC) au aratat, cum era de asteptat, superioritatea acesteia asupra biterapiei AZT/3TC . In celelalte cazuri rezultatele au fost similare.

Datele incercarilor numite ”de transfer”, constand, la pacientii a caror incarcatura virala este indetectabila sub triterapie, in inlocuirea IP Scu abacavirul, indica rezultate virologice si imunologice similare in cele doua cazuri. Cu toate acestea, atunci cand pacientii care au primit inaintea triterapiei eficiente, o monoterapie sau biterapie cu analogi nucleozidici, sau de o maniera mai generala, daca au dobandit mutatii de tipul NAM, exista un risc de esec virusologic la inlocuirea IP-lui cu abacavir. Aceste strategii „de transfer” trebuie, deci rezervate pacientilor care nu au mai primit terapie antiretrovirala suboptimala de-a lungul istoriei lor terapeutice. Pe de alta parte, majoritatea studiilor raporteaza o ameliorare a dislipidemiilor, induse de combinatia continand un IP.

Abacavirul este utilizat pentru tratament in cadrul combinatiilor de antiretrovirale de salvare, la pacientii tratati anterior; profilul sau de rezistenta permite, in asociere cu alte antiretrovirale de alte clase, obtinerea unui raspuns viral atunci cand numarul mutatiilor de tipul NAM este mai mic de 4.

Primele date ale incercarilor evaluand o qvadriterapie de tipul AZT /3TC/ abacavir /efavirenz, arata interesul de a adauga al patrulea antiretroviral. Avantajul simplificarii dozelor este real, atat timp cat, o combinatie incluzand AZT/ 3TC/ abacavir(Trizivir) este disponibila, oferind o triterapie de 3 INTI sub forma unui comprimat, dimineata si seara. Avantajul pe termen lung a acestor strategii numite convergente, intrucat fac apel la o singura clasa de antiretrovirale, ramane a fi demostrat, cu un important impact asupra aparitiei de tulpini multirezistente la analogi nucleozidici; la pacientii controlati virusologic, strategia de transfer permite o simplificare terapeutica foarte apreciata de acestia si ar putea reduce incidenta complicatiilor metabolice asociate IP.

Tenofovir/ Viread

Primul analog nucleotidic pus pe piata (2002), in tratamentul infectiei cu HIV, in fapt un analog monofosforilat al adeninei. Efectele secundare sunt putin frecvente dar tipice clasei INTI; hipofosforemii moderate si fluctuante sunt observate, mecanismul lor fiind probabil extrarenal si impactul lor clinic probabil, neglijabil. Apartinand unei clase medicamentoase care asociaza toxicitate renala, o supraveghere a markeri-lor functiei renale, in special ai anomaliilor tubulare, trebuie efectuata; sindromul Fanconi a fost doar in mod exceptional raportat. O adaptare a posologiei trebuie facuta in functie de nivelul clearence-ului renal:

c > 50 ml/ min : 300 mg/ zi

c = 26-49 ml/ min : 300 mg/ 2 zile

c < 10-25 ml/ min : 300 mg/ 3 zile

Incercarile de intensificare, constand in adaugarea tenofovirului la o combinatie de antiretrovirale, nepermitand obtinerea unui nivel plasmatic nedetectabil de antiretrovirale, au aratat interes pentru acest produs. Este in general, prescris in inlocuirea unui INTI la care virusul a devenit rezistent si asociat, in masura posibilului, unui antiretroviral presupus sensibil, apartinand unei alte clase.

Tenofovirul a fost in egala masura evaluat, la pacientii netratati anterior cu antiretrovirale, comparat astfel cu d4T in cadrul triterapiilor continand de altfel, 3TC si efavirenz. Dupa un an de observatie, eficienta virusologica era similara (80% dintre pacienti aveau o incarcatura virala plasmatica < 50copii/ml). Profilul de toleranta (dislipidemie, lactemie, nivelul ADN-lui mitocondrial), era mai bun la pacientii care primeau tenofovir in raport cu al celora care primeau d4T. Impactul clinic al acestui avantaj potential, nu este acum documentat, tinand cont de durata de urmarire limitata in acest studiu.

Per total, tenofovirul constituie un avans al terapiei antiretrovirale .Interesul acestuia la pacientii unde virusul prezinta mutatii asociate la nucleozide, a fost aratat, in pofida unei rezistente incrucisate partiala cu INTI smai vechi. In tratamentul de prima linie, avantajul acestuia vizand toleranta, merita a fi confirmat prin datele de urmarire pe termen indelungat. Este necesar sa se selectioneze cat mai putin virusi rezistenti prin achizitii de NAM.

Inhibitori nucleozidici aflati in cercetare:

Emtricitabina/ FTC analog al citozinei, activ pe HIV si VHB a carui structura se apropie de cea a 3TC. Activitatea in vitro a FTC este de cca 5 ori mai importanta decat a 3TC. Mutatia M184V ii confera o rezistenta de un nivel inalt dupa exemplul 3TC.

Interesul pentru FTC, ca si cel pentru 3TC, rezida in buna sa toleranta, profilul sau de rezistenta, administrarea intr-o singura doza zilnica. Dobandit recent de laboratoare comercializand tenofovirul, asocierea de 2 antiretrovirale intr-un singur produs, reprezentand la acea data, o noutate interesanta, combinand eficienta si simplitatea dozelor.

Alte exemple de INTI aflati in studiu: MIV 310/ Medivir, GS 734/Gilead, Amdoxovir, SPD 754.

Analogi nucleotidici si citoterapia mitocondriala

Citoterapia a fost pusa in evidenta inca din fazele preclinice ale dezvoltarii lor, dar o ingrijorare progresiva a aparut in acesti ultimi ani, inaintea identificarii efectelor secundare clinice. Analogii nucleotidici sunt toti, in diferite grade, inhibitori ai gamma-polimerazei, necesara la sinteza ADN-mitocondrial. Pe de alta parte, un efect mutagen asupra ADN-ului mitocondrial a fost sugerat. Expresia clinica a toxicitatii mitocondriale este intr-o continua diversificare si, deseori dificil de recunoscut. Numeroase organe pot fi afectate: miopatii, polineuripatie periferica, pancreatita, pana la slabirea multiorganica datorita aciditatii gastrice. Aceasta ultima entitate este exceptionala in forma sa severa, dar trebuie stiut cum sa fie recunoscuta si mai apoi inteleasa in fata unei simptomatologii fruste, data de o astenie progresiva si de o atrofie musculara debutanta. Elemente recente sugereaza ca anumite forme de lipodistrofie si, in particular, manifestarile lipoatrofice, ar fi asociate unei toxicitati mitocondriale. In final, au fost raportate citopatii mitocondriale, la copiii expusi la antirtrovirale in timpul sarcinii: in total 8 cazuri au fost raportate, din care 2 au dus la deces in primul an de viata la copii neinfectati HIV.

Recunoasterea clinica a toxicitatii mitocondriale lasa numeroase semne de intrebare fara raspuns, care trebuie elucidate prin studii de observatie minutioasa, pe termen lung, pentru a deteremina factorii de risc. In practica, se impune o vigilenta acuta; intreruperea tratamentului prescris este deseori necesar si, frecvent ne lovim de absenta alternativei terapeutice satisfacatoare, in masura in care vorbim de o toxicitate de clasa.

o      Inhibitori non-nucleozidici ai transcriptazei inverse

INNTI constitue o familie de antiretrovirale, structural si clinic diferita de cea a analogilor nucleozidici. Sunt inhibitori puternici si foarte selectivi ai transcriptazei inverse ai HIV; sunt inactivi pe HIV-2. Spre deosebire de INTI, INNTI inhiba transcriptatza inversa de maniera non-competitiva, fixandu-se direct pe situsul catalitic al enzimei. Pentru a fi activi, nu necesita modificari chimice si, mai ales nu necesita etapa fosforilarii prealabile; sunt aproape exclusiv metabolizati la nivelul ficatului.



INNTI antreneaza, in monoterapie, o reducere a incarcaturii virale plasmatice de ordinul 1log. Efavirenz (EFV) si Nevirapina (NVP) reprezinta cei 2 principali INNTI actuali utilizati, din vreme ce Delavirdina (DLV) nu a fost comercializata in afara Statelor Unite.

In asociatii cu 2 INTI, AZT/ 3TC/Efavirenz, in studiul clinic DMP_OO6 sau d4T/ ddl/ NVP (Atlantic), eficacitatea lor este comparabila chiar superioara unei triterapii continand 2 INTI si un IP.

DLV are dezavantajul unei farmacocinetici non-liniare, asociata unei autoinhibitii a metabolismului; cresterea dozelor se traduce printr-o scadere a clearence-ului, dimpotriva, exista un mecanism de autoinductie al NVP care necesita initierea tratamentului cu doze progresive. EFV are avantajul unei farmacocinetici liniare, in pofida fenomenului de autoinductie. Exista interactiuni medicamentoase intre INNTI si alte antiretrovirale ce pot interfera cu eficacitatea antiretrovirala a unei strategii. INNTI constituie pentru majoritatea dintre ei, un tratament compact si simplu de urmat. EFV si NVP sunt administrate intr-o singura priza zilnica, printr-un numar scazut de jeleuri. Bariera genetica a rezistentei la INNTI este relativ slaba, semnificand ca mutatiile ce confera o rezistenta de nivel crescut unei molecule, sunt castigate destul de usor daca persista o replicare virala; de altfel, rezistenta este complet incrucisata intre diferitii INNTI actuali ( EFV, NVP, DLV).

Nevirapin/ Viramune

Apartine clasei dipiridodiazepinonelor, este un INNTI care se utilizeaza in doze zilnice de 400 mg in 1 sau 2 prize sau 2 cp /zi. Tinand cont de auto-inductia acestui produs, NVP trebuie sa fie initiata cu doze de 200 mg/ zi timp de 14 zile, cu posibilitatea de a fi crescuta la 400mg/zi doza definitiva.

Rezultatele primului studiu comparand la pacientii fara tratament arv o combinatie incluzand 2 INTI asociati fie EFV fie NVP+EFV , au fost comunicate in 2OO3: nu exista beneficiu in a asocia NVP cu EFV si eficienta virologica era similara la pacientii ce au primit NVP sau EFV. Profilul tolerantei, precum se astepta, diferain functie de alegerea INNTI cu o incidenta semnificativ mai crescuta de toxicitate hepatica a NVP vs EFV. Invers, tulburarile neurosenzoriale au fost apanajul EFV.

Eficacitatea pe termen scurt a NVP, chiar si in monoterapie, face din acest arv un candidat interesant in panoplia terapeutica vizand prevenirea transmiterii materno-fetale.

Efavirenz/ Sustiva

EFV este un INNTI fara activitate asupra HIV-2 , nici asupra ADN-polimerazelor umane. EFV in asociere cu analogi nucleozidici si-a dovedit eficacitatea in tratamentul de prima intentie. Studiul de faza DMP OO6 ,multicentric, deschis, randomizat, a comparat 3 strategii AZT/ 3TC/ EFV vs AZT/ 3TC/ IDV la 450 de apcienti avand cca 345 ly TCD4+ si o incarcatura virala de 4,17log. La 48 saptamani analiza in intentia de tratament si considerand oprirea terapeutica ca un esec , procentajele de pacienti avand mai puitn de 400 cp/ ml sunt de 71% in cazul AZT/ 3TC/ IDV ; regasim aceeasi diferenta daca utilizam un test de incarcatura virala plasmatica al carui prag este de 50 cp/ml. Superioritatea in cazul EFV in acest studiu este foarte mult legata de o mai buna toleranta a moleculei, inregistrandu-se in 6% efecte secundare conducand la oprirea tratamentului in cazul EFV vs 19% la pacientii

tratati cu IDV. Acest studiu a permis realmente demonstrarea echivalentei eficientei triterapiilor lipsite de IP , toleranta lor mai buna in raport cu triterapiile cu IP , care constituie tratamentul HAART de referinta dupa 1996. Simplitatea regimului terapeutic este un element foarte important de aderenta a pacientului la acest tip de strategie . Alte combinatii sunt posibile cu EFV cum ar fi: d4T/ ddl/ EFV sau d4T/ 3TC/ EFV.

Dupa exemplul abacavirului sau a NVP, EFV a fost evaluat in strategii de simplificare a triterapiilor continand un IP, constand in inlocuirea acestui IP cu EFV. Mentinerea controlului virusologic a fost in general mai frecventa in cazul tratamentului unde IP a fost inlocuit cu EFV. Motivele inaintate tin de o observatie mai buna pe termen lung din pricina contraindicatiilor mai reduse a dozelor si posibil a unui impact mai mic de salturi in prizele tratamentelor continand EFV, datorita semivietii sale prelungite.

Delavirdina/ Rescriptor

DLV este un INNTI de tipul bisheteroarilpiperazina: aproape ca nu mai este prescrisa in Franta. Rezulatele primelor studii clinice cu DLV , aceasta fiind in esenta evaluata in biterapii (DLV/ AZT sau DLV/ ddl vs monoterapie), n-au adus certitudini. Pe de alta parte asocierea AZT/ 3TC/ DLV la pacientii netratati arv, avand o incarcatura virala de ordinul a 3o ooo cp/ml , antreneaza o reducere a incarcaturii virale plasmatice de 2,25 log, un castig de 105 lyTCD4+; 75% din pacienti au o incarcatura virala plasmatica mai mica de 4oo cp/ml.

Profilul de rezistenta al DLV se regaseste in cel al NVP sau al EFV. Tinand cont de prescrierea sa in 3 prize, locul DLV in arsenalul terapeutic este minor, intrucat acesta nu aduce nici un avantaj in raport cu NVP si EFV.

INNTI aflati in cercetare:

DPC O83, TMC 125, Capravirin. Primul este asemanator EFV , in vitro este activ asupra tulpinilor ce prezinta mutatiile K1O3N, K1O1E, si G19OS, specifice INNTI.

o      Inhibitori de proteaza

Aparitia acestei noi clase de arv, care numara 7 reprezentanti la inceputul lui 2oo3, a constituit incontestabil un eveniment major incepand cu anii 1996 , in dezvoltarea de noi strategii arv. IP au fost evaluati in cercetari clinice in cadrul combinatiilor asociind cel mai frecvent 2 INTI, 1 INTI , 1 INNTI si 1 sau 2 IP. In timpul acestor ultimi ani , locul ritonavivului s-a dezvoltat ca potentializator farmacologic ( „boost”) al altor IP (indinavir, saquinavir, amprenavir, lopinavir..).

IP ai HIV actioneaza la nivelul procesului de asamblarea proteinelor virale non-sintetizate si inhiband actiunea unei alte enzimecheie in afara proteazei.IP disponibili actual sunt peptidomimetice care se leaga competitiv pe situsuri active ale proteazei. Accesul moleculei pe situsul proteazei necesita ca precursorii polipeptidici sa fie in prealabil sintetizati de celule avand integrat ADN-UL proviral. Inhibarea acestei etape cheie a replicarii virale duce la producerea de virioni defecti/ imaturi, incapabili de a infecta celule noi si sunt eliminati din circulatie printr-un mecanism inca neprecizat. IP sunt, in vitro, activi toti asupra HIV-1 si HIV-2 la concentratii nanomoleculare. Contrar INTI sunt direct activi fara a necesita etape de fosforilare intracelulara. In vitro, IP inhibareplicarea HIV in infectia acuta si cronica, de linii celulare limfocitare si monociatre.

IP disponibili astazi in SUA si in cea mai mare parte a tarilor europene, sunt: saquinavir/ Invirase, saquinavir in capsule moi/Fortovase, ritonavir/ Norvir, indinavir/ Crixivan, snelfinavir/Viracept, amprenavir/ Agenerase, lopinavir/ Kaletra.

Ritonavirul/Norvir

Unul dintre primii IP comercializati din 1996, ritonavirul prezinta numeroase interactiuni medicamentoase, care duc, fie la o scadere a activitatii moleculelor ce sunt inductoare de CYP3A(carbamazepina, dexametazona, fenobartbital, prednison, rifabutin, rifampicin..) sau a substraturilor CYP3A(etinilestradiol, metadona, morfina), fie la marire a efectelor secundare la ritonavir (cimetidina,ITF-a, fluoxetin), sau a altor substraturi ale CYP 3A. Anumite asociatii sunt contraindicate (ritonavir-rifampicin), altele necesita o adaptare a posologiei(de exemplu, scadere de 36% a metadonei in asociatie cu ritonavirul, care necesita o crestere proportionala a dozei zilnice a metadonei).

Interactiunea intre ritonavir si alti IP are, invers, repercusiuni clinice importante; astfel, in prezenta ritonavirului AUC saquinqvirului (4oo mg x2/zi) este marita de 2o pana la 4o de ori. Ritonavirul creste AUC si concentratia maximala (Cmax) a indinavirului, respectiv de 48o % si de 11o % . De altfel, ritonavirul creste AUC-ul nelfinavirului cu 15o % si cea a amprenavirului de 4 pana la 7 ori.

Utilizarea ritonavirului este recomandata pe viitor pentru cresterea concentratiei plasmatice a altor IP. In aceasta prescriere de 2 IP,unde ritonavirul poate permite diminuarea numarului de capsule (gelule) prescrise si limitarea contraindicatiilor alimentare, cum este cazul asocierii ritonavir-indinavir.

Potentialele interese de a asocia 2 sau mai multi IP sunt:

potentarea dozajelor plasmatice, asa cum se observa cu ritonavirul, efect „boost”

cresterea ariei de sub curba

scaderea posologiei

reducerea numarului de prize

modificarea contraindicatiilor la doze

cresterea activitatii asupra / imptriva HIV

participarea la tratamente numite „de salvare” profitand de activitatea arv complementara asupra tulpinilor multimutante.

Recurgerea la ritonavir in doze mici da posibilitatea de a controla concentratiile plasmatice asociate, mai ales pentru a preveni si a depista efectele secundare in raport cu un supradozaj de IP asociat ritonavirului.

Doza de ritonavir, care trebuie sa fie prescrisa asociind aceasta molecula unui alt IP, depinde de molecula si de indivizi:

cu saquinavir, s-ar parea ca doze superioare a 1oo mg de ritonavir x 2/ zi cresc concentratiile plasmatice ale saquinavirului; studiile au evaluat eficacitatea unei asocieri 1000 mg /100 mg de 2 ori /zi, sau 1600 mg/100 mg odata/zi de saquinavir/ ritonavir; saquinavirul –HGS/Invirase ,trebuie sa fie utilizat de preferinta in locul saquinavir-SGC/Fortovase.

cu amprenavir, este la fel ca pentru saquinavir: 100 mg x 2 de ritonavir, fie 600 mg/100 mg x 2 de amprenavir/ritonavir.

cu indinavir, asocierea ritonavir/ indinavir permite administrarea indinavirului in timpul meselor; cu toate acestea, hidratarea trebuie sa ramana importanta. Dozele propuse sunt variabile: respectiv pentru indinavir/ ritonavir 400 mg/ 100 mg x 2 ori/ zi. Adaptarea dozelor in functie de determinarea nivelului lor plasmatic se poate face de la inceput cu posologii „inalte” sau „joase”.

cu lopinavirul, combinatia ritonavirului este inclusa in capsula numita Kaletra. Anumite persoane au recurs la un efect „supra-boost”, asociind doze mici de ritonavir in functie de rezultatele dozarii plasmatice ale lopinavirului. Este deosebita asocierea lopinavir/ amprenavir.

cu nelfinavir, datele nu sunt numeroase; ca si asocierea ritonavir/ indinavir , dozele se adapteaza dozarii plasmatice; studii evaluand nelfinavirul asociat ritonavirului sunt in curs, in perspectiva propunerii administrarii unice in 24 ore a nelfinavirului.

Indinavir/ Crixivan

Este unul dintre IP cei maI prescrisi, in special in asociere cu 2 INTI . Eficienta ritonavirului in asociere cu alte arv a fost demonstrata in numeroase studii; unul dintre acestea e stabilit impactul indinavirului asupra markeri-lor clinici (morbiditate si mortalitate), si anume studiul ACTG 320, dus pe un total de 1156 pacienti avand toti un tratament prealabil ci zidovudina. Diminuarea riscului relativ de progresie a maladiei sau de deces , era de 50% in cazul randomizat,incluzand o triterapie vs biterapie.

Multiplele studii duse la pacientii netratati deloc arv, permit accentuarea eficientei asteptate de la o triterapie asociind 2 INTI si indinavir:

un procentaj de pacienti avand o incarcatura virala mai mica decat valoarea prag de 400 sau 500 cp/ ml , intre 57 si 89 % dupa 20 saptamani de tratament.

o crestere a LCD4+ in raport cu valoarea lor la includerea in studiu, intre +68 si +204 celule/mm3.

Un alt studiu a comparat eficacitatea nevirapinei si a indinavirului (asociate stavudinei si didanozinei, intr-o triterapie nucleozidica: lamivudina+stavudina+didanozina), numit studiul Atlantic; rezultatele au fost similare in analiza preliminara a 181 pacienti evaluati la 48 saptamani de tratament: 57% din ARN HIV-1 sub 50 cp/ml in grupul utilizand indinavir, comparativ cu 51% in grupul utilizand nevirapina si 49% in al treilea grup, cu triterapie nucleozidica.

Saquinavir/ Invirase

Este un IP disponibil din 1996 sub forma sa clasica (HGC, jelee de 200 mg ) si din 1998, sub forma de „capsula moale”(Soft Gelatin Capsule).

Saquinavir este un inhibitor de HIV-1 si de HIV-2. In vitro , o actiune aditiva a fost demonstrata pentru mai multe molecule: zidovudina, didanozina, zalcitabina, lamivudina, stavudina, nelfinavir si ritonavir.

Recomandarile franceze din 2002, indica faptul ca saquinavirul trebuie sa fie prescris in asociere cu ritonavirul si ca, forma HGC/ Invirase ar trebui, de altfel , utilizata. Recomandarile americane nu tin cont de cele doua forme de saquinavir.

Al patrulea IP pus pe piata. Intr-un studiu al cohortelor, nelfinavir comparat cu indinavirul, asociaza o probabilitate mai mare de esec virusologic.

Amprenavir/ Agenerase

Activ asupra HIV-1 si HIV-2 la doze nanomolare, IC90 pentru HIV-1 de 40 nM/L si IC50 pentru HIV-2 de 340 nM/L.

In cel putin 4 studii s-a evaluat eficacitatea arv a amprenavirului; in functie de dozele utilizate, diminuarea incarcaturii virale plasmatice variind intre -1,25log si -2,08log in monoterapie. In mod paralel, cresterea lyTCD4+ variaza intre +35 si +125celule/mm3.

Amprenavirul, in asociere cu zidovudina si lamivudina, s-a adeverit, intr-un studiu dublu orb, superioara asocierii zidovudina-lamivudina. In incercarea de tratament, proportia de pacienti cu o incarcatura virala mai mica de 400 cp/mL la 48 de saptamani, era de 41 vs 3% in cazul biterapiei.

Intr-un alt studiu randomizat, la pacientii netratati cu IP, amprenavirul s-a aratat mai putin eficient comparativ cu indinavirul in asociere cu INTI si amprenavir, nefiind , prin urmare, recomandat ca IP de prima intentie. Se regaseste in schimb in a doua linie de terapie, dupa esecul unei prime linii terapeutice coninand un IP de prima generatie(ritonavir, indinavir, saquinavir). Asocierea cu ritonavirul a devenit sistematica deoarece ea permite o scarede a posologiei amprenavirului.

Amprenavirul prezinta o rezistenta incrucisata mai mica decat celelalte molecule ale acestei familii.

Lopinavirul/ Kaletra

Acest IP peptidomimetic, este de cca. 10 ori mai eficace in vitro decat ritonavir. La pacientii netratati arv, rezultatele studiului M97-720 (asociind d4T/3TC/lopinavir/ritonavir) arata dupa 48 de saptamani de tratament, o descrestere a incarcaturii virale de 4,9log si un castig de lyTCD4+ de 326 in raport cu valoarea la includerea in studiu. In intentia de a trata, 76% din pacienti prezentau o incarcatura virala plasmatica mai mica de 50 cp/mL . Titrul de rebound virologic dupa primul an, a fost evaluat la 1,2 % pe an, ceea ce tinde a demonstra ca aceasta asociere prescrisa de prima intentie, ar putea controla replicarea HIV pentru o perioada superiora a 30 de ani, daca nici un efect secundar nu ar duce la modificarea trataentului. In acelasi studiu, nic o mutatie de rezistenta nu a fost observata.

Studiul M98 863 a comparat nelfinavirul si asocierea lopinavir/ ritonavir in combinatie cu d4T si 3TC la 653 de pacienti netratati anterior cu arv. In saptamana 48 dupa tratament, 75% din pacienti aflati sub tratament cu lopinavir/ritonavir aveau o incarcatura virala plasmatica inferioara a 400cp/ mL , comparativ cu 63% in grupul tratat cu nelfinavir (p<0,001).

La pacientii pretratati, lopinavirul si-a dovedit in mod clar eficacitatea. In studiul lui Benson si col., adaugarea lopinavir/ritonavir si a nevirapinei, arata la 70 de pacienti pretratati , in pofida unnei reduceri superioare de 4 ori a sensibilitatii fenotipice la IP precedent includerii in studiu, o scadere a incarcaturii virale plasmatice de 1,14 log cp/mL. In saptamana a 48-a de tratament, 86% din pacient aveau o incarcatura virala mai mica de 400cp/mL, iar 76% inferioara la 50cp/mL. In acelasi timp, titrul de CD4+ era de +125 celule/mm3.

Studiul lui Gilleece si col. condus pe 80 de pacienti greu pretratati (numarul de mutatii der rezistenta era in medie de 5). In incercarea de tratamet, s-a obtinut o incaratura virala inferioara a 50 cp/mL la 70% din pacienti , dupa 6 luni. Este primul studiu care arata o supresie a incarcaturii virale HIV la pacientii pretratati cu INTI si INNTI. Rezultate similare s-au obtinut intr-un alt studiu asociind lopinavir si amprenavir, la pacienti asemanatori.

In final, lopinavir/ritonavir este o asociere de doi IP recomandati in profilaxia postexpunere accidentala la HIV.

Inhibitori de proteaza aflati in cercetare:

Atazanavir/ Reyataz

Un IP de tipul azapeptida, activ in vitro asupra tulpinilor virale HIV sensibile si in acelasi timp asupra tulpinilor prezentand mutatii de rezistenta (pana la 3 mutatii); totusi, sensibilitatea atazanavirului este scazuta in prezenta tulpinilor rezistente la mai mult de 3 IP. Unul dintre interesele pe care le prezinta in practica acest IP, este adminstrarea sa simpla, un singur jeleu, odata pe zi.

Evaluarea atazanavirului la pacientii pretratati este, pentru moment, limitata. Intr-un studiu avand recrutati 85 de pacienti aflati in esec virologic putin avansat, cu o incarcatura virala plasmatica cuprinsa intre 1000 ai 100 000 cp/mL si lyTCD4+ superioare de 100/mm3, atazanavirul (400 sau 600 mg intr-o priza pe zi), ea fost asociata cu saquinavirul (1200 mg ,o priza pe zi) si comparata cu o combinatie de 2 prize pe zi de ritonavir 400 mg si saquinavir 400 mg. La 48 de saptamani, reducerea incarcaturii virale este comparabila, de ordinul a 1,2log si 1,4log cp/mL in cele doua grupe cu atazanavir si de 1,7log in grupul ritonavir/ saquinavir. Alte studii evaluand atazanavirul la pacientii multitratati cu IP, sunt in curs si trebuie sa permita precizarea locului atzanvirului in caz de esec virologic. Primele date, par a indica de altfel, ca atazanavirul va ocupa un loc limitat in situatiile de esec multiplu la IP de prima generatie.



Toate studiile disponibile confirma absenta perturbatiilor lipidice induse de atazanavir.

Tipranavir 

Primul inhibitor non peptidic al proteazei, extrem de selectiv pentru aceasta enzima. Ca si majoritatea IP, este metabolizat de citocromul P450 si, la acest nivel, concentratiile sale sunt augumentate de prizele concomitente de ritonavir.

Indexul sau de eficacitate in vitro ( IC90 %) impotriva tulpinilor sensibile la HIV , este foarte scazut, de ordinul a 0,1 microM. Concentratiile sale sunt net inferioare celor plasmatice (de ordinul a 20 microM). Interesul major al tripanvirului rezida in eficacitatea pe care o mentine in vitro asupra tulpinilor prezentand rezistente la mai putin de 3 IP.

Fosamprenavir

Nu este vorba stricto senso de un nou IP; fosamprenavirul este prodrogul amprenavirului, trebuind sa fie utilizat asemenea acestuia din urma, adica, cu potentializare farmacologica, utilizand doze mici de ritonavir.

o      Inhibitori de fuziune si de intrare

Se disting mai multe mecanisme posibile de inhibare a intrarii:

-inhibitori de legatura ai receptorului CD4+ (CD4 solubil), a caror eficienta in vitro a fost demonstrata ,dar nu a fost si confirmata in vivo (abandonata);

-inhibitori ai receptorilor de chimokine;

-inhibitori ai fuziunii HIV/membrana celulara-gazda: peptida T20 si peptida T1249;

Enfuvirtide/ T20/ Fuzeon

Enfuvirtide este un inhibitor de fuziune care se leaga de glicoproteina41 si blocheaza fuziunea virus/ celula prin inhibitie competitiva. Este o molecula polipeptidica , voluminoasa, de 36 de aminoacizi, administrata pe cale subcutanata. In monoterapie , reducerea incarcaturii virale este de cca. -2log l 15 zile.

CONCLUZII

Mai mult de 20 de antiretrovirale sunt disponibile pe piata, din oct.2003, in cadrul unei autorizatii temporare de utilizare sau evaluate in cadrul studiilor teapeutice in Tarile din Nord. Ele apartin a patru clase in functie de situsul sau de mecanismul lor de actiune. Strategiile terapeutice actuale raman fondate pe triple combinatii vizand evitarea la maximum a emergentei variantelor virale rezistente. Miza cercetarii in domeniul antiretrovialelor este dubla:

1/dezvoltarea strategiilor terapeutice simplificate, in scopul de a ameliora respectarea tratamentului, principal determinant al esecului terapeutic si in final, al rezistentei.

2/ raspuns eficient in situatiile de multirezistenta care intereseaza cca. 10% din pacientii infectati HIV, in tarile industrializate si unde, evolutia clinica este peiorativa pe termen scurt.

Dincolo de moleculele antiretrovirale in sine, camp de cercetare cuvenit in principal industriei farmaceutice si al carei angajament ramane esential, exista rolul altor cercetatori clinici, din institutele de cercetare in special, de a aduce inovatii si de a imagina zi de zi, strategii antiretrovirale, de a le face accesibile unui numar cat mai mare de pacienti infectati HIV, fara de care, dupa modelul numeroaselor altor endemii, infectia HIV ar ramane o infectie cronica adesea asimptomatica la cei avand acces la terapie, respectiv, o condamnare la moarte pentru ceilalti.

Supravegherea si tratamentul pacientilor

Legatura care se va stabili pentru mai multi ani, intre medicul curant si pacient, este un element calitativ major al terapiei; o legatura de incredere faciliteaza urmarirea ulterioara, intelegerea si aderenta la tratament.

Asteptarile pacientilor intereseaza numeroase teme cotidiene:

calitatea serviciului medical, informatii cu privire la noutatile medicale

accesul publicului larg la informatie

sprijin din partea serviciului medical pentru dificultati terapeutice sau aspecte extramedicale: aspect fizic, sexualitate, procreere.

Echipa terapeutica care preia un pacient devine un partener important in viata acestuia, pentru mai multi ani.

Aspecte privind prima consultatie:

Vestea seropozitivitatii este traita diferit in functie de circumstantele in care aceasta a fost prezentata (fie in urma unei actiuni voluntare, cu pregatirea psihologica din partea pacientului, fie un test mai curand subit, daca pacientul isi recunoaste practicile cu risc); seropozitivitatea frecvent nefasta, poate fi traita precum un eveniment cvasi-inexorabil, alteori pacientul se poate simti eliberat/ linistit, ca testul, temuta serologie a fost realizata intr-un final. In unele cazuri (graviditate, interventie chirurgicala, penitenta) descoperirea poate insemna un veritabil soc, in cazul frecvent al pacientilor heterosexuali care nu se recunosc ca fiind expusi practicilor cu risc, dar care au avut unul sau mai multi parteneri in trecutul lor, de ficare data neclar.

Prima consultatie are mai multe obictive, fiind importanta in primul rand ascultarea pacientului exprimandu-si circumstantele descoperirii seropozitivitatii, evaluarea cunostintelor acstuia asupra infectiei.

Interogatoriul

Doctorul va trebui sa aborde urmatoarele puncte:

antecedente medicale generale

activitate profesionala

statutul serologic al virusurilor VHB, VHC (infectii vechi, factori de risc, statut vaccinal, etc.)

mod de viata

parteneri sexuali

copii

conditia sociala

alergii, intolerante medicamentoase

antecedente de boli cu transmisie sexuala

metode de contraceptie, la femei

teren metabolic si cardiovascular personal si heredocolateral: HTA, dislipidemie, diabet etc.

consum obisnuit/ocazional: tutun, alcool, benzodiazepine, psihotrope, derivate morfinice, produse de substitutie de tipul bupremorfina sau metadona; alte medicamente utilizate, fiind important oricare medicament ce ar putea angaja interactiuni cu cele din terapie antiretrovirala.

Se vor cauta anumite elemente medicale:

sugerand o primo-infectie HIV, precum un episod pseudogripal, curbe febrile, adenopatii periferice, diaree, angine, eruptii, tuse, prurit, etc.

greutate actuala/ greutatea obisnuita

simptome generale: febra, oboseala, diaree, fatigabilitate

antecedente recente de herpes, zona zoster

Examenul clinic

Este un examen general care trebuie sa se axeze asupra organelor tinta ale infectiei HIV:

gura: eventuala candidoza bucala, leucoplazie „paroasa”, pete palatine evocand o maladie Kaposi

pielea, fanerele: leziuni manifeste ale maladiei Kaposi, pot fi ignorate voluntar sau inconstient de catre pacient

palparea tuturor ariilor ganglionare, inainte de a sustine inexistenta adenopatiilor

cautarea unei eventuale hepatomegalii sau a splenomgaliei

Trebuie sa se noteze la examinarea initiala: marimea perimetrului abdominal, a taliei, a sanilor la femei, aprecierea tesutului adipos, pentru a servi drept referinte in evaluarea unei eventuale lipodistrofii sub tratament

De altfel, in timpul acestei prime consultatii, medicul are datoria de a informa pacientul asupra infectiei HIV: virusul, efectele lui asupra organismului, obiectivele terapiei, limitele terapeutice principale, organizarea vietii cotidiene si modurile de preventie a transmisiei. Cu toate acestea, prima consultatie, obligatoriu asociata unui stres important pana la soc psihologic, posibil sa nu fie momentul oportun pentru pacient, sa primeasca toate aceste informatii, de aceea trebuie sa se stie faptul ca explicatiile vor fi reluate in urmatoarea consultatie si se poate chiar sugera intocmirea unei liste cu intrebarile pacientului.

Bilantul biologic

La inceputul primei consultatii trebuie realizat un bilant biologic initial care va evalua markerii prognostici:

evaluarea statutului imunitar: nr LCD4+, pentru aprecirea gradului de imunosupresiei (in % si in numar absolut);

cuantificarea replicarii virale prin masurarea incarcaturii virale plasmatice: pesrmite aprecierea evolutiei infectiei HIV(incarcatura virala poate fi considerabil crescuta incepand de la 100000cp/ml, medie intre 30000-100000cp/ml, scazuta daca < 30000cp/ml);

statusul infectios al pacientului vis-a-vis de infectiile oportuniste potentiale sau coinfectii (serologie pentru CMV, toxoplasmoza, VHC, inclusiv PCR daca transaminazele sunt crescute cu serologie VHC negativa, VHB, VHA, sifilis);

Daca exista o imunodepresie majora, LCD4+ <100cp/ml, bilantul trebuie sa cuprinda:

cautarea de markeri virologici pentru CMV: viremie si/ sau antigenemie p65, tinand cont de valoarea lor predictiva asupra aparitiei unei localizari virale a maladiei CMV;

examinarea F.O. pentru cautarea unei retinite

radiografia toracica chiar si in absenta simptomatologiei

cautarea de micobacterii cu hemoculturi specifice (daca CD4+ <50/mm3)

Odata bilantul realizat, pacientul va fi revazut 15 zile mai tarziu, pentru a fi discutate si explicate rezultatele, rezervandu-se timp pentru explicarea semnificatiilor: cate LCD4+? cata incaratura virala? care variatii pot fi considerate semnificative?

Aceste detalii permit doctorului deschiderea discutiei pentru initierea unei terapii antiretrovirale.

Important in acest stadiu este ca doctorul :

sa ofere explicatii simple, adaptandu-si vocabularul

sa prezinte ce se poate face in materie de tratament sau, dimpotriva, de ce tratamentul nu s-a inceput imediat

aprecirea motivatiei pacientului de a fi tratat, gradul sau de comprehensiune, propriul sau proiect terapeutic, eventualele sale temeri;

sa propuna un tratament adaptat modului de viata al pacientului, la ritmul sau personal, la preferintele sale;

sa vorbeasca de contraindicatiile tratamentului de modalitatile de supraveghere



sa explice consecintele unei nerespectari ale terapiei: si anume, mai bine un tratament diferit decat unul despre care stim ca va fi gresit urmat, deci o sursa de virusi rezistenti.

Bilant de supraveghere:

la fiecare 6 luni, daca CD4+ >500/mm3

la fiecare 3-4 luni,daca CD4+ 200-500/mm3, indiferent daca pacientul urmeaza un tratament sau nu;

examene recomandate:

NFS plachete cu tipaj limfocitar CD4+ si eventual CD8

incarcatura virala plasmatica daca < 10000 cp/ml, urmarire trimestriala

detectarea virala a CMV si CD4+ <100 cp/mm3

Nici o alta recomandare nu poate fi actualmente formalizata.In schimb, urmarirea periodica a F.O. trebuie sa s faca sistematic la pacintii avand < 50CD4+/mm3 si o serologie CMV pozitiva.

Initierea tratamentului antiretroviral

Tratamentul ales de comun acord medic-pacient, va merge mult mai bine decat unul impus, care duce frecvent la o conduita natisfacatoare a pacientului si deci, la o ineficacitate cel putin partiala,iar in cazul in care situatia dureaza destul de multa vreme, duc la dezvolatarea de rezistente virale.

Initierea tratamentului antiretroviral nu este niciodata o urgenta. Incepera in conditii optime a acestuia reprezinta cel mai bun garant al unei conduite adecvate de o eficacitate prelungita.

Momentan sunt disponibile 3 tipuri de strategii teraputice: 2 analogi nucleozidici si un IP, 2 analogi nucleozidici si un INN sau 3 analogi, in anumite conditii.

Aceste strategii permit obtinerea unei reduceri maximale a incarcaturii virale, ceea ce trebuie sa reprezinte obiectivul cheie al unei prime linii terapeutice la un pacient netratat antiretroviral, anterior.

Urmarirea unui pacient seropozitiv

Cuprinde trei obiective principale:

1*controlul tolerantei imediate si a eficacitatii tratamentului antiretroviral

2*discutiile cu pacientul asupra metodelor de supraveghere (1)

modificarea terapiei antiretrovirale: in caz de intoleranta la tratament sau pentru simplificarea tratamentului antiretroviral. (2)

1* Instituirea unui tratament antiretroviral este un moment important in terapia infectiei HIV. Revederea pacientului la 2-4 saptamani dupa inceputul tratamentului permite medicului sa se asigure de buna comprehensiune a tratamentului si a regimului, fiind momentul cand se pot rediscuta problemele ce tin de terapie; se observa complianta si respectarea tratamentului intreband pacientul de cate ori a uitat sa-si ia tratamentul in saptamana incheiata; se evalueza toleranta la tratament intreband pacientul de eventuale efecte secundare ale acestuia (greturi, diaree, vomismente, crampe, rush, prurit..) fara sa se exagereze in sugestionarea lor. In afara unor efecte secundare severe, se va evita schimbarea prea rapida a antiretroviralului. De asemnea, evaluarea eficacitatii tratamentului trebuie realizata si este nevoie de explicarea efectelor terapiei antiretrovirale la pacientii ingrijorati de a vedea un impact imediat al tratamentului. Incarcatura virala plasmatica poate ramane detectabila intr-un interval de 4 pana la 8 saptamani, atat timp cat aceasta a fost crescuta la inceputul terapiei; insa in caz de persistenta incarcaturii > 5000 cp/ml, la un pacient netratat antiretroviral anterior si, care primeste o triterapie suficient de puternica, trebuie sa se ia in considerare fie o deficienta in respectarea terapiei, situatia cea mai frecventa, fie o interactiune medicamentoasa, chiar o eroare de posologie.

2* Discutarea cu pacientul asupra conditiilor si modalitatilor de ingrijire; este important sa i se explice pacientului modul de functionare a serviciului medical: consultatiile, functionarea spitalului de zi, orarele farmaciilor, vor fi discutate modalitatile de urmarire, etc. Odata inceput tratamentul si verificata eficacitatea sa, pacientul trebuie sa fie vazut la aproximativ 3-4 luni cu un bilant biologic de verificare, continand cel putin numarul de LCD4+, incarcatura virala plasmatica, examenele hematologice si biochimice care vor depinde de antiviralele utilizate.

3* In cazul unei intolerante medicamentoase este frecvent utila masurarea concentratiilor reziduale plasmatice ale medicamentelor (ritonavir, lopinavir..), in special daca produsul are un index terapeutic relativ ingust, daca exista un risc de interactiune medicamentoasa, in caz de coinfectie cu HVC sau HVB.

O scadere a posologiei prea puternice poate duce la disparitia problemelor. Evenimentele neuropsihice (somnolenta, iritabilitate, depresie), date de exemplu de administrarea de efavirenz, nu trebuuie subestimate; se pot observa dupa luni, chiar ani de la utilizarea produsului.

Trebuie explicat pacientului ca nu reprezinta riscuri majore, exceptand cazurile foarte rare de hipertrigliceridemie majora unde exista risc de pancreatita, de citoliza acuta sau rare cazuri de hipersensibilitate. De asemenea, trebuie atrasa atentia asupra altor factori de risc adesea asociati si cantarind greu in morbiditate, precum fumatul, prezent la 80% din pacienti, absenta exercitiului fizic, conumul excesiv de alcool sau substante toxice.

In fata unei intrebari complexe, atitudinea clinicianului trebuie sa fie rabdatoare, sa sesizeze ingrijorarea pacientului si sa explice faptul ca inca nu se stie totul despre boala, ca se pot propune solutii (de exemplu pentru lipoatrofia fetei) si ca studii clinice sunt inca in curs.

Efectele secundare trebuie sa fie suficient de severe sau suparatoare si/sau durabile in pofida tratamentelor simtomatice pentru a duce la intreruperea tratamntului. E important sa se puna in balanta riscurile schimbarii terapiei antiretrovirale, numarul acestora fiind limitat per familie terapeutica.

Trebuie sa se faca distinctie intre efectele secundare imediate sau datorate unui antiretroviral in particular, intre efectele secundare mai frecvente la o clasa trapeutica sau date de durata tratamentului (lipoatrofie, sindrom metabolic, fatigabilitate cronica). Clinicianul trebuie sa fie sigur cand va pune efectele secundare pe seama unuia dintre antiretrovirale.

Putem testa responsabilitatea unui medicament suspendand tranzitoriu regimul terapeutic si, pe baza anumitor conditii, reintroducandu-l pentru a confirma efectul; e o precautie suplimentara pentru verificarea responsabilitatii unui medicament in aparitia unui efect secundar, pentru a nu exclude un arsenal terapeutic.

Daca efectele secundare similare sunt date de doua medicamente diferite, este de preferat sa nu se introduca in acelasi timp; luand ca exemplu cazul abacavirului si a INNRT (nevirapina sau efavirenz). Aparitia unui rash febril poate duce la oprirea definitiva a medicamentelor.

Simplificarea tratamentului antiretroviral se poate realiza atat prin reducerea numarului capsulelor cat si prin reducerea dozelor. O triterapie de doi analogi nucleozidici si un INNRT include 4 pana la 7 capsule in 2 prize (AZT/3TC, d4T/ddI, nevirapina sau efavirenz) este mai simpla si deci, cu mult mai putine contraindicatii decat o triterapie ce include un IP, cu toate ca utilizarea antiproteazelor „intarite” (booste) cu ritonavir, care reduc dozele, au dus la simplificarea regimurilor.

Tratamentele cu o singura priza zilnica sunt in curs de evaluare: fac apel la numeroase antiretrovirale ale caror caracteristici farmacocinetice sunt favorabile ( ddI, 3TC, FTC, tenofovir, atazanavir, efavirenz..),

Mai multe studii clinice au confirmat eficacitatea schimbarii unei triterapii incluzand un IP printr-o triterapie care cuprinde INN sau o triterapie de analogi nucleozidici. Simplificarea tratamentului duce la o mai buna aderenta din partea pacientilor.

HIV si procreerea

Progresele stiintifice si terapeutice au ameliorat cu mult calitatea vietii si supravietuirea, dand posibilitatea numeroaselor cupluri seropozitive sa ia in considerare o sarcina. Este foarte important ca relatia medic-pacient/cuplu sa fie suficient de deschisa, cuplul fiind informat asupra diferitelor riscuri existente.

Cuplul in care barbatul este seropozitiv

Mai multe studii au analizat diferite strategii de ajutor medical pentru procreere la pacientii masculini cu HIV, sunt in curs. Ele implica utilizarea spermei preparata si testata negativ prin diferite tehnici, inseminare artificiala intrauterina sau fecundatie „in vitro” clasica sau cu injectie de speramatozoizi intracitoplasmatici. Inseminarea artificiala cu donor, poate fi propusa cuplurilor care nu doresc asumarea niciunui risc.

Cuplul in care femeia este seropozitiva

Fecundarea se realizeaza in acest caz prin inseminare artificiala pentru a evita orice risc de contaminare. Interesul pentru o sarcina este indisociabil de cel al sexualitatii si trebuie sa integreze toate datele recente privind riscurile transmiterii in special barbat/femeie.

HIV si viata sexuala

Inca de la primele consultatii, modalitatile de punere in aplicare a regulilor „sexului fara riscuri”, sunt necesare, chiar daca intr-un cuplu ambii parteneri sunt seropozitivi. Este frecvent utila explicarea unui astfel de demers, de a expune elementele constitutive de protectie in cadrul cuplului; transmiterea de tulpini rezistente sau mai virulente, etc.. Trebuie sa se asigure utilizarea corecta a prezervativului si evitarea riscului de ruptura. Pentru cuplurile in car unul din cei doi este seropozitiv, practicianul va trebui sa raspunda intrebarilor vizand diferitele practici sexuale, in special celor referitoare la raporturile orogenitale, precizand ca anumite practici cresc considerabil expunerea la HIV, in special cele traumatice si sexualitatea fara prezervativ.

Este de fiecare data necesara abordarea intrebarilor asupra vietii sexuale, primind pacientul si partenerul sau, impreuna sau separat. De asemenea, trebuie luate in considerare eventualele modificari ale sexualitatii induse de tratamentele antiretrovirale.(3) Terapia pacientilor HIV depaseste cu mult cadrul strict medical, necesitand o implicare multidisciplinara.

Bibliografie:

, Fellay J.,Boubaker K., Ledergerber B., Prevalence of adversevents associated with antiretroviral treatment: HIV cohort study. Lancet 2001:358,1322-7.

, Siegel K., Lekas H. M., AIDS as a chronic illness: psychosocial implications AIDS, 2002;16 (supll4):569-576.

, Miller M., Meyer L., Boufana F. et al., Sexual behavior changes and protease inhibitor therapy. SEROCO study Group. AIDS 2000; 14:F 33-39.

Initierea tratamentului antiretroviral si supravegherea

Momentul optim pentru initierea unui tratament antiretroviral la un pacient cronic infectat HIV, ramane obiectul dezbaterilor si al incertitudinilor. Sunt mai multe elemente care trebuie luate in considerare, dintre care, unele pledeaza pentru un tratament mai curand diferit:

o      diponibilitatea medicamentelor si combinatiilor teraputice din ce in ce mai puternice

o      posibilitatea de restaurare a imunitatii chiar in stadii foarte avansate de imunodepresie (LCD4+foarte scazute)

o      frecventa crescuta a esecurilor terapeutice, in mare parte data de dificultatea unei terapii zilnice pe termen lung, chiar cu scheme terapeutice relativ simple.

o      toxicitatea pe termen lung a terapiilor, care poate compromite beneficiul unui tratament debutat prea precoce, probleme de toleranta avand un impact demonstrat asupra necompliantei la terapie

o      rezistenta incrucisata frecventa intre produsele aceleiasi clase de antiretrovirale, afectand de fiecare data, de maniera foarte importanta, optiunile terapeutice ulterioare, in caz de aparitie a rezistentei.

Dar, chiar si in prezenta criteriilor clinice si /sau biologice, initierea unui tratament nu este o urgenta, fiind necesara pregatirea pacientului vis-a-vis de contraindicatiile acestuia, intelegerea tratamentului etc.

Cand se incepe tratamentul antiretroviral in infectia cronica HIV ?

Recomandarile actuale sunt de a incepe terapia in urmatoarele situatii:

In caz de SIDA: oricare ar fi manifestarea clinica, tratarea unei infectii oportuniste fiind capabila sa puna in joc prognosticul vital, primeaza asupra celorlalte consideratii. Debutul poate fi diferit de la cateva zile la cateva saptamani cu scopul de a evita interactiunile medicamentoase posibile si riscul crescut de toxicitate.

In caz de infectie HIV simptomatica: tratamentul antiretroviral va fi inceput in special in prezenta semnelor generale si/sau a candidozei orofaringine, in special a celei recidivante.

In infectia HIV asimptomatica: criteriul decizional principal il reprezinta numarul de limfociteCD4+; initierea este imperativa la un titru mai mic de 200/mm3. Daca LCD4+ < 200/mm3, sau reprezinta mai putin de 15% din totalul limfocitelor circulante, prioritara este profilaxia antipneumocistozei, tratamentul antiretroviral fiind debutat de maniera usor diferita pentru a asigura toleranta imediata (in prima luna) a cotrimoxazolului.

Daca titrul LCD4+ >350/mm3 sau mai mare de 20% din limfocitele circulante totale, terapia antiretrovirala nu este recomandata. Pentru pacientii al caror titru CD4+ este cuprins intre 200-350/mm3, tratamentul antiretroviral trebuie sa fie discutat pentru fiecare caz in parte, intrucat este prioada in care raportul risc/beneficiu al tramentului este maximal. Elemente importante de luat in considerare sunt: panta LCD4+, (rapiditatea de scadere a CD4+, de-a lungul bilantului, incarcatura virala plasmatica), comorbiditatile in special terapeutice si contextul general al pacientului. Pe plan biologic, un nivel al incarcaturii virale plasmatice >100000cp/ml, impune debutul tratamentului imediat ce curba LCD4+ se apropie de 350-300/mm3. La pacientii cu CD4+ cuprinse intre 200 si 350, existenta unei coinfectii cu VHC poate determina decalarea cu cateva luni a tratamentului antiretroviral, de asa maniera incat sa permita tratamentul infectiei VHC cu evitarea interactiunii medicamentelor si a majorarii riscului toxic dat de combinarea celor doua tratamente.

Odata luata decizia de incepere a tratamentului antiretroviral, pacintul trebuie sa isi clarifice contraindicatiile si efectele secundare ale tratamentului, beneficiile asteptate si necesitatea respectarii tratamentului.

Alegerea primului tratament tratament antiretroviral are implicatii importante asupra strategiei terapeutice si trebuie sa anticipeze eventualele schimbari teraputice care s-ar dovedi necesare in caz de probleme de toleranta sau de toxicitate, de complianta, de esec virusologic documentat.

Trei tipuri de combinatii terapeutice initiale sunt la ora actuala recomandate:

asocierea de doi INTI si un IP: asocierea dintre INTI este aleasa dintre: Zidovudina-Didanozina, Zidovudina-Lamivudina, Stavudina-Lamivudina; IP este fie nelfinavirul, fie un IP „bustat” cu doze mici de ritonavir
(fosamprenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir).

asocierea de doi INTI (dintre combinatiile aratate) si un INNTI (efavinrez sau nevirapine).

asocierea de trei INTI (zidovudina, lamivudina, abacavir, sub forma unui produs combinat, Trizivir). Aceasta combinatie pare usor mai putin puternica in caz de incarcatura virala foarte ridicata.

Tendinta actuala este de a alege o schema simpla si compatibila cu ritmul de viata al pacientului. De altfel, se recomanda ca debutul sa se faca printr-o multiterapie mai puternica (cvadriterapie), in situatiile de maladie avansata, fie clinic (SIDA) fie biologic (CD4+ < 100/mm3 si/sau incarcatura virala>5 sau 6log10cp/ml). O asociere de 3 INTI si de un IP „bustat” sau cu INNTI sau tenofovir poate fi luata in considerare.

Urmarirea tratamentului se face







Politica de confidentialitate


.com Copyright © 2021 - Toate drepturile rezervate.
Toate documentele au caracter informativ cu scop educational.


Proiecte

vezi toate proiectele
 SCHITA DE PROIECT DIDACTIC GEOGRAFIE CLASA: a IX-a - Unitatile majore ale reliefului terestru
 PROIECT DIDACTIC 5-7 ani Educatia limbajului - Cate cuvinte am spus?
 Proiect atestat Tehnician Electronist - AMPLIFICATOARE ELECTRONICE
 Proiect - masurarea si controlul marimilor geometrice

Lucrari de diploma

vezi toate lucrarile de diploma
 Lucrare de diploma - eritrodermia psoriazica
 ACTIUNEA DIPLOMATICA A ROMANIEI LA CONFERINTA DE PACE DE LA PARIS (1946-1947)
 LUCRARE DE DIPLOMA MANAGEMENT - MANAGEMENTUL CALITATII APLICAT IN DOMENIUL FABRICARII BERII. STUDIU DE CAZ - FABRICA DE BERE SEBES
 Lucrare de diploma tehnologia confectiilor din piele si inlocuitor - proiectarea constructiv tehnologica a unui produs de incaltaminte tip cizma scurt

Lucrari licenta

vezi toate lucrarile de licenta
 LUCRARE DE LICENTA CONTABILITATE - ANALIZA EFICIENTEI ECONOMICE – CAI DE CRESTERE LA S.C. CONSTRUCTIA S.A TG-JIU
 Lucrare de licenta sport - Jocul de volei
 Lucrare de licenta stiintele naturii siecologie - 'surse de poluare a clisurii dunarii”
 LUCRARE DE LICENTA - Gestiunea stocurilor de materii prime si materiale

Lucrari doctorat

vezi toate lucrarile de doctorat
 Diagnosticul ecografic in unele afectiuni gastroduodenale si hepatobiliare la animalele de companie - TEZA DE DOCTORAT
 Doctorat - Modele dinamice de simulare ale accidentelor rutiere produse intre autovehicul si pieton
 LUCRARE DE DOCTORAT ZOOTEHNIE - AMELIORARE - Estimarea valorii economice a caracterelor din obiectivul ameliorarii intr-o linie materna de porcine

Proiecte de atestat

vezi toate proiectele de atestat
 PROIECT ATESTAT MATEMATICA-INFORMATICA - CALUTUL INTELIGENT
 Proiect atestat Tehnician Electronist - AMPLIFICATOARE ELECTRONICE
 ATESTAT PROFESIONAL LA INFORMATICA - programare FoxPro for Windows
 ATESTAT PROFESIONAL TURISM SI ALIMENTATIE PUBLICA, TEHNICIAN IN TURISM




BOALA CHRISTMAS
UNGUENT CU OXID DE ZINC 10%
STENOZA HIPERTROFICA CONGENITALA A PILORULUI
Contributii personale privind recuperarea prin kinetoterapie a cotului
OBSTRUCTIA JONCTIUNII URETERO-BAZINETALE
VERTEBRELE CERVICALE (VERTEBRAE CERVICALES)
ASPECTE ALE COMEI HIPOGLICEMICE
EMULSII




Termeni si conditii
Contact
Creeaza si tu