REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

DENUMIREA COMERCIALA A PRODUSULUI MEDICAMENTOS

ULTIVA 1 mg

ULTIVA 2 mg

ULTIVA 5 mg

COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Ultiva 1 mg

Un flacon contine remifentanil 1 mg sub forma de clorhidrat de remifentanil 1,1 mg.

Ultiva 2 mg

Un flacon contine remifentanil 2 mg sub forma de clorhidrat de remifentanil 2,2 mg.

Ultiva 5 mg

Un flacon contine remifentanil 5 mg sub forma de clorhidrat de remifentanil 5,5 mg.

Pentru excipienti, a se vedea pct. 6.1.

FORMA FARMACEUTICA

Liofilizat pentru solutie injectabila/perfuzabila.

Pulbere liofilizata, sterila, fara endotoxine, fara conservant, alb-galbuie.

DATE CLINICE

Indicatii terapeutice

Ultiva este indicat ca agent analgezic pentru folosirea in timpul inducerii si/sau mentinerii anesteziei generale.

Ultiva este indicat pentru pregatirea analgeziei pacientilor ventilati mecanic din unitatile de terapie intensiva.

4.2 Doze si mod de administrare

Ultiva va fi administrat doar intr-un spatiu echipat complet pentru monitorizarea si mentinerea functiilor respiratorii si cardiovasculare, de catre personal cu pregatire de specialitate in ceea ce priveste folosirea medicamentelor anestezice si recunoasterea si tratarea reactiilor adverse care pot aparea la opioidele puternice, inclusiv resuscitare respiratorie si cardiaca. O astfel de instruire trebuie sa includa instalarea si intretinerea permeabilitatii cailor respiratorii si ventilatia asistata. Aceste cerinte se aplica in special in perioada postoperatorie.

Perfuzia continua de Ultiva trebuie sa fie administrata cu un dispozitiv de perfuzare calibrat printr-un tub IV cu curgere rapida sau printr-un tub IV special pentru aceasta. Acest tub de perfuzare ar trebui sa fie conectat sau inchis la o canula venoasa si umplut, pentru minimalizarea potentialul spatiu gol (a se vedea pct. 6.6 Instructiuni privind pregatirea produsului medicamentos in vederea administrarii si manipularea sa pentru informatii suplimentare, inclusiv tabelele cu exemple de viteze de perfuzare in functie de greutate corporala, pentru a ajuta la titrarea Ultiva in functie de nevoile anestezice ale pacientului).

Ultiva poate fi, de asemenea, administrat in perfuzie controlata la tinta cu un dispozitiv de perfuzare aprobat care include modelul farmacocinetic Minto cu covariabile pentru varsta si masa corporala musculara (Anesteziologie 1997; 86: 10-23).

Se va avea grija sa se evite obstructionarea sau deconectarea tubului de perfuzie si sa se curete in mod adecvat tuburile pentru a indeparta reziduurile de Ultiva dupa utilizare (a se vedea pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale

Ultiva este numai pentru administrare intravenoasa si nu trebuie sa fie administrat injectabil epidural sau intratecal (a se vedea pct. 4.3 Contraindicatii).

Ultiva este stabil 24 ore la temperatura camerei dupa reconstituire si diluare suplimentara cu una din urmatoarele solutii IV:

Apa pentru preparate injectabile

Dextroza 5% pentru preparate injectabile

Dextroza 5% si clorura de sodiu 0,9% pentru preparate injectabile

Clorura de sodiu 0,9% pentru preparate injectabile

Clorura de sodiu 0,45% pentru preparate injectabile

Pentru perfuzia controlata manual, Ultiva poate fi diluat la concentratii de 20 pana la 250 mg/ml (50 mg/ml este dilutia recomandata pentru adulti si 20 pana la 25 mg/ml pentru copii de 1 an si peste).

Pentru perfuzia controlata la tinta, dilutia recomandata de Ultiva este de 20 pana la 50 mg/ml.  

Anestezia generala

Administrarea Ultiva trebuie sa fie individualizata pe baza raspunsului pacientului.

Adulti

Administrarea in perfuzie controlata manual

Urmatorul tabel cuprinde vitezele initiale de injectare/perfuzare si intervalul de doze.

Ghid de dozare pentru adulti

Cand se administreaza injectabil in bolus lent, Ultiva se va administrata in minim 30 secunde.

La dozele recomandate mai sus, remifentanilul reduce semnificativ cantitatea de agent hipnotic necesar mentinerii anesteziei. Asadar, izofluranul si propofolul trebuie administrate cum a fost recomandat mai sus pentru a evita anestezia prea profunda (a se vedea pct. 4.5 Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni

Nu exista date disponibile pentru doze recomandate pentru utilizarea simultana a altor hipnotice cu remifentanil.

Inducerea anesteziei: Ultiva trebuie administrat cu o doza standard de agent hipnotic ca propofol, tiopental sau izofluran pentru inducerea anesteziei. Ultiva poate fi administrat cu o viteza de perfuzare de la 0,5 pana la 1 mg/kg si minut, cu sau fara injectarea lenta a bolusului initial de 1 mg/kg, administrat in minim 30 secunde. Daca intubatia endotraheala este programata la peste 8-10 minute dupa inceperea perfuziei de Ultiva, atunci injectia in bolus nu mai este necesara.

Mentinerea anesteziei la pacientii ventilati: Dupa intubarea endotraheala, viteza de perfuzare a Ultiva trebuie redusa, in functie de tehnicile de anestezie, asa cum este indicat in tabelul de mai sus. Datorita instalarii rapide a efectului si duratei de actiune scurte a Ultiva, viteza de administrare in timpul anesteziei poate fi titrata ascendent cu cresteri de la 25% la 100% sau descendent, ca scaderi de la 25% la 50%, la fiecare 2-5minute pentru a atinge nivelul dorit al raspunsului mediat prin receptori opioizi m. In cazul anesteziei usoare, injectia suplimentara lenta in bolus poate fi administrata la fiecare 2-5 minute.

Anestezia ventilatorie spontana: In anestezia ventilatorie spontana este posibil sa se produca deprimare respiratorie. Este necesara prudenta speciala la ajustarea dozei in functie de cerintele pacientului si s-ar putea sa fie necesara sustinerea prin ventilatie. Viteza de perfuzare initiala recomandata pentru inducerea si mentinerea anesteziei este de 0,04 mg/kg si minut cu titrare pana la aparitia efectului. A fost studiat intervalul vitezelor de perfuzare de la 0,025 la mg kg si minut.

Injectiile in bolus nu sunt recomandate.

Medicatia concomitenta: Remifentanilul diminueaza cantitatile sau dozele de anestezice, hipnotice si benzodiazepine inhalate necesare pentru anestezie (a se vedea pct. 4.5 Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni).

Dozele urmatorilor agenti folositi in anestezie: izofluran, tiopentona, propofol si temazepam au fost reduse cu pana la 75% cand s-au utilizat in acelasi timp cu remifentanil.

Indicatii pentru intreruperea/continuarea administrarii in perioada imediat postoperatorie: Datorita duratei foarte scurte de actiune a Ultiva, nu se va manifesta nici o actiune reziduala a opioidelor la 5-10 minute dupa intreruperea administrarii. Pentru acei pacienti care sufera interventii chirurgicale cand durerea post-operatorie este anticipata, trebuie sa fie administrate analgezice inaintea intreruperii administrarii Ultiva. Se va lasa un timp suficient pentru ca analgezicul cu durata lunga de actiune sa atinga efectul maxim. Alegerea analgezicului ar trebui sa fie corespunzatoare tipului de interventie la care e supus pacientul si nivelului de terapie postoperatorie.

In cazul in care analgesia cu actiune indelungata nu poate fi stabilita inainte de sfarsitul operatiei, poate fi necesar ca Ultiva sa continue sa mentina analgesia in timpul perioadei imediat postoperatorii pana cand analgezia cu actiune indelungata atinge efectul maxim.

Indicatii de utilizare la pacientii ventilati mecanic din unitatile de terapie intensiva este prezentat mai jos.

La pacientii care respira spontan, viteza de perfuzare a Ultiva trebuie redusa initial la o viteza de 0,1 µg/kg si minut. Viteza de perfuzare poate fi apoi crescuta sau descrescuta, dar nu cu peste 0,025 µg/kg si minut la fiecare 5 minute, pentru a echilibra nivelul analgeziei si frecventa respiratiei pacientului. Ultiva ar trebui sa fie utilizat numai intr-un cadru complet echipat pentru monitorizarea si sustinerea functiilor respiratorii si cardiovasculare, sub atenta supraveghere a personalului special pregatit in recunoasterea si managementul efectelor respiratorii ale opioidelor puternice.

Utilizarea Ultiva injectabil in bolus pentru tratarea durerii in timpul perioadei post operatorii nu este recomandata la pacientii care respira spontan.

Administrarea prin perfuzie controlata la tinta

Inducerea si mentinerea anesteziei la pacientii ventilati: Pefuzia Ultiva controlata la tinta ar trebui sa fie utilizata in asociere cu un agent hipnotic intravenos sau inhalator in timpul inducerii si mentinerii anesteziei la pacientii adulti ventilati (vezi tabelul de mai jos). In asociere cu acesti agenti, analgezia adecvata pentru inducerea anesteziei si operatia pot fi in general realizate cu concentratii sanguine tinta ale remifentanilului de la 3 la 8 ng/ml. Ultiva trebuie titrata in functie de raspunsul individual al pacientului. Pentru inetrventii chirurgicale solicitante in mod special, pot fi necesare concentratii sanguine tinta de pana la 15 ng/ml.

La dozele recomandate mai sus, remifentanilul reduce semnificativ cantitatea de agent hipnotic necesara pentru mentinerea anesteziei. De aceea, izofuranul si propofolul trebuie administrate conform recomandarilor de mai sus pentru a se evita anestezia prea profunda (a se vedea tabelul de mai sus si pct. Medicatia concomitenta).

Pentru informatii despre concentratiile sanguine ale remifentanilului obtinute cu perfuzie controlata manual a se vedea Tabelul 6.

Deoarece datele sunt insuficiente, nu este recomandata administrarea Ultiva prin perfuzie controlata la tinta pentru anestezia spontana ventilatorie.

Indicatii pentru intreruperea/continuarea administrarii in perioada imediat postoperatorie: La sfarsitul interventiei, cand perfuzarea controlata la tinta este intrerupta sau concentratia tinta redusa, respiratia spontana este posibil sa revina la concentratiile calculate de remifentanil intre 1 si 2 ng/ml. Ca si in perfuzarea controlata manual, analgezia postoperatorie trebuie sa fie stabilita inainte de sfarsitul interventiei chirurgicale cu analgezice cu actiune indelungata (a se vedea Indicatii pentru intreruperea administrarii in cazul Administrarii prin perfuzie controlata manual)

Deoarece datele sunt insuficiente, ne este recomandata administrarea Ultiva in perfuzie controlata la tinta pentru managementul analgeziei postoperatorii.

Pacienti pediatrici (1-12 ani)

Administrarea concomitenta a Ultiva cu agenti de inductie nu a fost studiata. Perfuzarea controlata tinta a Ultiva nu a fost studiata la pacienti pediatrici si de aceea nu este recomandata administrarea Ultiva in perfuzare controlata la tinta la acesti pacienti. Se recomanda urmatoarele doze de Ultiva pentru mentinerea anesteziei:

Ghid de dozare pentru pacientii pediatrici (1-12 ani)

*administrarea concomitenta cu oxid de azot / oxigen in raport de 2:1

Cand se administreaza injectia in bolus, Ultiva trebuie administrata in minim 30 secunde. Interventia chirurgicala nu trebuie inceputa decat dupa cel putin 5 minute de la inceperea perfuzarii Ultiva, daca nu a fost administrata simultan doza in bolus. In cazul administrarii numai a oxidului de azot (70%) cu Ultiva, vitezele specifice de perfuzare de mentinere vor fi intre 0,4 si 3 mg/kg si minut si, desi nu au fost studiate in mod special, datele referitoare la adulti indica doza de 0,4 mg/kg si minut ca viteza initiala corespunzatoare. Copii ar trebui sa fie monitorizati si doza titrata in functie de profunzimea anesteziei corespunzatoare pentru procedura chirurgicala.

Medicatia concomitenta: La dozele recomandate mai sus, remifentanilul reduce semnificativ cantitatea de agent hipnotic necesara mentinerii anesteziei.

De aceea, izofluranul, halotanul si sevofluranul trebuie administrate conform recomandarilor de mai sus (in tabel) pentru a evita anestezia prea profunda. Nu exista date privind recomandarile de dozaj pentru utilizarea simultana a altor hipnotice cu remifentanilul (a se vedea pct. Adulti - Medicatia concomitenta).

Indicatii penru managementul pacientului in perioada imediat post-operatorie

Stabilirea analgeziei alternative inainte de intreruperea administrarii Ultiva: Datorita duratei foarte scurte de actiune a Ultiva nu se va manifesta nici o activitate reziduala in decurs de 5-10 minute de la intreruperea administrarii. Pentru acei pacienti care sufera interventii chirurgicale cand este anticipata durere post-operatorie, ar trebui sa fie administrate analgezice inaintea intreruperii administrarii Ultiva. Se va lasa un timp suficient pentru ca analgezicul cu durata lunga de actiune sa atinga efectul terapeutic. Alegerea agentului (agentilor), doza si timpul de administrare vor fi planificate inainte si ajustate individual pentru a corespunde atat procedurii chirurgicale a pacientului, cat si nivelului de terapie postoperatorie anticipata (a se vedea pct. 4.4 Atentionari si precautii speciale

Noii nascuti/ copii (sub 1 an)

Profilul farmacocinetic al remifentanilului la nou-nascuti/sugari (pana la 1 an) este comparabil cu cel de la adulti dupa corectiile privind diferentele de greutate corporala. Totusi, deoarece datele clinice sunt insuficiente, administrarea Ultiva nu este recomandata pentru acest grup de varsta.

Anestezia cardiaca

Administrarea in perfuzie controlata manual

Indicatii de dozare pentru anestezia cardiaca

Perioada de inducere a anesteziei: Dupa administrarea hipnoticului pentru a se ajunge la pierderea cunostintei, Ultiva va fi administrata la o viteza initiala de perfuzare de 1 mg/kg si minut. Utilizarea injectiei in bolus de Ultiva in timpul inducerii in cazul pacientilor cu interventii chirurgicale cardiace nu este recomandata. Intubatia endotraheala trebuie sa aiba loc la cel putin 5 minute dupa inceputul perfuzarii.

Perioada de mentinere a anesteziei: Dupa intubatia endotraheala, viteza de perfuzie a Ultiva trebuie sa fie titrata in functie de nevoia pacientului. In functie de necesitati, pot fi, de asemenea, administrate doze suplimentare lente in bolus. La pacientii cu risc cardiac mare, ca cei cu functie redusa ventriculara sau supusi unei operatii la nivelul valvelor cardiace, se va administra in bolus o doza de maxim 0,5 mg/kg. Aceste recomandari de dozaj se vor respecta si in timpul operatiei de bypass cardiopulmonar hipotermic (a se vedea pct. 5.2. Proprietati farmacocinetice - Anestezie cardiaca).

Medicatia concomitenta: La dozele recomandate mai sus, remifentanilul reduce semnificativ necesarul de agent hipnotic necesar pentru mentinerea anesteziei. De aceea, izofluranul si propofolul trebuie administrate cum s-a recomandat mai sus pentru evitarea unei anestezii prea profunde. Nu exista alte date privind recomandari de dozaj legate de utilizarea simultana a altor hipnotice cu remifentanilul (se vedea pct Adulti - Medicatia concomitenta).

Indicatii pentru managementul postoperator al pacientilor

Continuarea cu Ultiva postoperator pentru a asigura analgezia inainte de extubare: se recomanda mentinerea perfuziei de Ultiva la viteza intraoperatorie finala in timpul transferului pacientului la terapie intensiva. La sosirea in aceasta zona, se va monitoriza atent nivelul de analgezie si sedare a pacientului si se va regla viteza de perfuzare cu Ultiva in functie de nevoile individuale ale pacientilor (a se vedea pct. Utilizarea in sectia de terapie intensiva).

Stabilirea analgeziei alternative inaintea intreruperii administrarii Ultiva: Datorita duratei foarte scurte de actiune a Ultiva, nu se va manifesta nici o activitate reziduala opioida la 5-10 minute dupa intreruperea administrarii. Inaintea intreruperii administrarii Ultiva, pacientilor trebuie sa li se administreze analgezice si agenti sedativi alternativi cu suficient timp inainte pentru ca efectele terapeutice ale acestora sa se instaleze. De aceea se recomanda o planificare a alegerii agentului (agentilor), dozelor si timpul de administrare inaintea deconectarii pacientului de la ventilator.

Indicatii pentru intreruperea administrarii Ultiva: Datorita duratei foarte scurte de actiune a Ultiva, imediat dupa intreruperea administrarii, au fost raportate la pacientii cardiaci hipertensiune arteriala, frisoane si dureri (a se vedea pct. 4.8 Reactii adverse). Pentru a minimaliza riscul aparitiei acestora, o analgezie alternativa adecvata trebuie stabilita (cum s-a descris mai sus), inaintea intreruperii perfuziei de Ultiva. Viteza de perfuzare trebuie redusa cu 25% in intervale de cel putin 10 minute pana la intreruperea ei totala.

In timpul deconectarii de la ventilator, perfuzia Ultiva nu trebuie sa fie crescuta, ci se va face o scadere a titrarii, suplimentata cu analgezice alternative in functie de necesitati. Modificarile hemodinamice, precum hipertensiunea arteriala si tahicardia trebuie tratate cu agenti alternativi corespunzatori.

Cand se administreaza alti agenti opioizi ca parte a regimului de tranzitie la analgezie alternativa, pacientul trebuie monitorizat foarte atent. Totdeauna trebuie pus in balanta beneficiul unei analgezii postoperatorii adecvate cu riscul potential al unei deprimari respiratorii la acesti agenti.

Administrarea in perfuzie controlata la tinta

Inducerea si mentinerea anesteziei: Pefuzia controlata la tinta cu Ultiva trebuie sa fie utilizata in asociere cu un agent hipnotic intravenos sau inhalator in timpul inducerii si mentinerii anesteziei la pacientii adulti ventilati (a se vedea tabelul din sectiunea 4.2.2.). In asociere cu acesti agenti, analgezia adecvata pentru interventia cardiaca este in general realizata la cea mai mare valoare a intervalului concentratiilor sanguine tinta ale remifentanilului utilizate pentru interventiile chirurgicale in general. Dupa titrarea remifentanilului in functie de raspunsul individual al pacientului, in studiile clinice au fost utilizate concentratii sanguine de pana la 20 ng/ml. La dozele recomandate mai sus, remifentanilul reduce semnificativ cantitatea de agent hipnotic necesar pentru mentinerea anesteziei. De aceea, izofluranul si propofolul vor fi administrate conform recomandarilor de mai sus pentru a se evita anestezia prea profunda (a se vedea Tabelul si pct Medicatia concomitenta in 4.2.2.).

Pentru informatii despre concentratiile sanguine ale remifentanilului obtinute cu perfuzie controlata manual vezi Tabelul 6.

Indicatii pentru intreruperea/continuarea administrarii in perioada imediat postoperatorie: La sfarsitul operatiei cand perfuzarea controlata la tinta este intrerupta sau concentratia tinta redusa, respiratia spontana este posibil sa revina la concentratiile calculate de remifentanil intre 1 si 2 ng/ml. Ca si in cazul perfuzarii controlate manual, analgezia postoperatorie trebuie stabilita inainte de sfarsitul operatiei cu analgezice cu actiune indelungata (a se vedea Indicatii pentru intreruperea administrarii sub Administrare prin perfuzie controlata manual in 4.2.2.)

Deoarece datele sunt insuficiente, nu este recomandata administrarea Ultiva in perfuzie controlata la tinta pentru managementul analgeziei postoperatorii.

Utilizarea in terapia intensiva

Ultiva poate fi utilizata pentru analgezia in cazul pacientilor ventilati mecanic din unitatile de terapie intensiva. Agentii sedativi ar trebui sa fie adaugati corespunzator.

Siguranta si eficacitatea Ultiva la pacientii ventilati mecanic din unitatile de terapie intensiva a fost stabilita, prin studii clinice controlate, pe o durata de pana la 3 zile (a se vedea pct. Pacientii cu afectiuni renale din unitatile de terapie intensiva si 5.2. Proprietati farmacocinetice). De aceea, utilizarea Ultiva nu este recomandata pentru o durata a tratamentului mai mare de 3 zile.

Administrarea Ultiva in perfuzie controlata la tinta a nu a fost studiata la pacientii din unitatile de terapie intensiva si de aceea nu este recomandata la acesti pacienti.

La adulti, este recomandat ca administrarea Ultiva sa fie initiata la o viteza de perfuzare de 0,1 mg/kg si minut (6 mg/kg si ora) pana la 0,15 mg/kg si minut (9 mg/kg si ora). Concentratia de perfuzare trebuie titrata crescator cu 0,025 mg/kg si minut (1,5 mg/kg si ora) pentru a atinge nivelul dorit de analgezie. Se va lasa un interval de cel putin 5 minute intre ajustarile dozei. Pacientul trebuie sa fie reevaluat regulat si in functie de acesta se ajusteaza viteza perfuziei cu Ultiva. Daca este atinsa viteza de perfuzie de 0,2 mg/kg si minut (12 mg/kg si ora) si sedarea este necesara, se recomanda sa se inceapa administrarea unui sedativ corespunzator (a se vedea mai jos). Doza sedativului trebuie titrata astfel incat sa se obtina nivelul dorit de sedare. Pot fi realizate cresteri suplimentare ale vitezei de perfuzare a Ultiva cu 0,025 mg/kg si minut (1,5 mg/kg si ora), daca este necesara analgezie suplimentara.

Tabelul urmator cuprinde viteza initiala de perfuzie si intervalul tipic de doze pentru asigurarea analgeziei la pacientii individuali:

Indicatii de dozare in cazul utilizarii Ultiva in cadrul terapiei intensive

Administrarea Ultiva in bolus nu este recomandata in terapia intensiva.

Utilizarea Ultiva va reduce dozele necesare pentru agentii sedativi concomitenti. Dozele tipice initiale ale sedativelor, daca sunt necesare, sunt date mai jos:

Doza initiala recomandata pentru sedative, daca este necesar:

Pentru a permite titrarea separata a agentilor respectivi, sedativele nu vor fi administrate concomitent.

Analgezia suplimentara pentru pacientii ventilati supusi unor proceduri solicitante: O crestere a vitezei de perfuzare a Ultiva poate fi necesara pentru a asigura o acoperire analgezica pentru pacientii ventilati supusi la proceduri de stimulare si/sau proceduri dureroase cum sunt suctiunea endotraheala, curatirea ranilor si fizioterapia. Este recomandata ca proportia de perfuzare a Ultiva sa fie mentinuta la cel putin 0,1 µg/kg si minut ( 6 µg /kg/h) pentru cel putin 5 min inainte de inceperea procedurii de stimulare. Reglari ulterioare ale dozei pot fi facute la fiecare 2-5 min cu o crestere de 25%-50% ca anticipatie sau ca raspuns la cerintele suplimentare de analgezie. O proportie medie de perfuzie de 0,25 µg/kg si minut (15 µg/kg si ora), maxim 0,75 µg/kg si minut (45 µg/kg si ora) a fost administrata pentru asigurarea anesteziei suplimentare in timpul procedurilor de stimulare.

Stabilirea analgeziei alternative inaintea intreruperii administrarii Ultiva : Datorita actiunii de compensare foarte rapide a Ultiva, nici o activitate reziduala opioida nu va mai fi prezenta la 5-10 min de la intrerupere indiferent de durata perfuziei. Vor fi luate in considerare dupa administrarea Ultiva posibilitatea tolerarii si hiperalgezia. De aceea, inainte de a intrerupe administrarea Ultiva, pacientilor trebuie sa li se dea agenti analgezici si sedativi alternativi pentru a prevenii hiperalgezia si schimbarile hemodinamice asociate. Acesti agenti trebuie administrati cu suficient timp inainte, pentru a permite instalarea efectelor terapeutice ale acestor agenti. Intervalul de optiuni pentru analgezie include analgezice orale, intravenoase sau locale de lunga durata controlate de asistenta sau pacient. Aceste tehnici ar trebui sa fie intotdeauna titrate in functie de nevoile individoale ale pacientului pe masura ce perfuzarea Ultiva este redusa.

De aceea este recomandat ca alegerea agentului (agentilor), doza si timpul de administrare sa fie planificati inaintea intreruperii administrarii Ultiva.

Exista un potential pentru cresterea tolerantei in timp, in cazul administrarii de lunga durata a agonistilor µ -opioizi.

Indicatii pentru extubatie si intreruperea administrarii Ultiva: Pentru a asigura o trecere usoara de la regimul bazat pe Ultiva se recomanda titrarea concentratiei de perfuzie Ultiva in etape de 0,1 µg/kg si minut (6 µg/kg si ora) intr-un interval de pana la 1 ora inainte de extubatie.

Dupa extubatie, concentratia de pefuzie ar trebui sa fie redusa cu 25% in intervale de cel putin 10 min pana la intreruperea perfuzarii. In timpul deconectarii de la ventilator perfuzia de Ultiva nu trebuie sa fie crescuta, ci se va efectua doar reducerea titrarii, suplimentat asa cum se cere cu analgezice alternative.

La intreruperea administrarii Ultiva , canula IV trebuie curatata sau indepartata pentru a preveni o administrare inadecvata ulterioara.

Cand se administreaza alti agenti opioizi ca parte a regimului de tranzitie la analgezie alternativa, pacientul trebuie monitorizat foarte atent. Totdeauna trebuie pus in balanta beneficiul unei analgezii adecvate cu riscul potential al unei depresii respiratorii la acesti agenti.

Pacientii pediatrici din unitatile de terapie intensiva

Nu exista date disponibile referitoare la utilizarea in cazul pacientilor pediatrici.

Pacientii cu afectiuni renale din unitatile de terapie intensiva

Nu sunt necesare modificari ale dozajului recomandat anterior pentru acest tip de pacienti, inclusiv pentru cei la care se face operatie de transplant, totusi clearance-ul metabolitului acid carboxilic este redus la pacientii cu afectiuni renale ( vezi sectiunea 5.2. Proprietati farmacocinetice).

Grupe speciale de pacienti

Varstnici (peste 65 ani)

Anestezia generala: Doza initiala de start de remifentanil administrata la pacientii de peste 65 ani trebuie sa fie jumatate din doza recomandata pentru adulti si apoi va fi titrata pentru cerintele fiecarui pacient in parte deoarece s-a constatat o crestere a sensibilitatii la efectele farmacodinamice ale remifenanilului la aceasta categorie de populatie. Aceasta reglare a dozei se aplica la utilizarea in toate fazele anesteziei inclusiv inducerea, mentinerea si analgezia imediat postoperatorie.

Datorita cresterii sensibilitatii pacientilor varstnici la Ultiva, in cazul administrarii Ultiva prin perfuzie controlata la tinta la acest grup de populatie concentratia initiala tinta va fi de 1,5 pana la 4 ng/ml cu titrarea ulterioara in functie de raspuns.

Anestezia cardiaca: Nu este necesara reducerea dozei initiale (vezi sectiunea 4.2.2. Anestezia cardiaca - Indicatii de dozare).

Terapia intensiva : Nu este necesara reducerea dozei initiale (vezi sectiunea 4.2.3. Utilizarea in terapia intensiva).

Pacientii obezi

Pentru perfuzarea controlata manual este recomandat ca pentru pacientii obezi doza de Ultiva sa fie redusa si sa se bazeze pe greutatea ideala a corpului, deoarece eliminarea si volumul de distributie al remifentanilului sunt mai bine corelate cu greutatea ideala a corpului decat cu cea reala.

In cazul calcularii masei musculare corporale utilizata in modelul Minto, masa musculara corporala este probabil subestimata la femei cu indicele masei corporale mai mare de 35 kg/m² si la barbati cu indicele masei corporale mai mare de 40 kg/m² . Pentru a evita subdozarea la acesti pacienti, perfuzarea controlata tinta a remifentanilului trebuie titrata cu atentie in functie de raspunsul individul.

Afectiuni renale

Pe baza investigatiilor facute, pana in prezent nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu afectiuni renale, inclusiv la cei de la terapie intensiva, nu este necesara.

Afectiuni hepatice

Studiile realizate pe un numar limitat de pacienti cu afectiuni ale functiilor hepatice, nu justifica recomandari speciale de dozare. Totusi, pacientii cu afectiuni hepatice severe pot fi putin mai sensibili la efectele respiratorii depresante ale remifentanilului (vezi sectiunea Avertizari speciale si precautii de utilizare). Acesti pacienti vor fi monitorizati atent si doza de remifentanil va fi titrata in functie de cerintele pacientului.

Neurochirurgie

O experienta clinica limitata a aratat ca la pacientii la care se fac interventii neurochirurgicale nu se cer recomandari speciale ale dozajului.

ASA III/IV pacienti

Anestezia generala: Deoarece este de asteptat ca efectele hemodinamice ale unor opioide puternice sa fie mult mai pronuntate la pacientii ASA III/IV, Ultiva se va administra cu atentie la aceasta categorie de populatie. De aceea este recomandata reducerea dozajului initial ca si titrarea ulterioara. La pacientii pediatrici, sunt date insuficiente pentru a se putea face recomandari referitoare la dozare.

Pentru perfuzarea controlata tinta, se va folosi o doza tinta initiala mai scazuta de la 1,5 la 4 ng/ml in cazul pacientilor ASA III si IV, doza ce va fi titrata ulterior in functie de raspuns.

Anestezia cardiaca: Nu este necesara reducerea dozei initiale (vezi sectiunea 4.2.2. Anestezia cardiaca - Indicatii de dozare).

4.3 Contraindicatii

Deoarece in formula Ultiva este prezenta glicina, utilizarea acesteia epidural si intratecal este contraindicata (vezi Date de siguranta preclinica).

Ultiva este contraindicata la pacientii care au hipersensibilitate la orice component al produsului si alti analogi fentanil.

Ultiva este contraindicata pentru utilizare ca agent unic de inducere a anesteziei.

4.4 Atentionari si precautii speciale

Ultiva va fi administrata numai intr-o unitate perfect echipata pentru monitorizarea si asistarea functiilor respiratorii si cardiovasculare si de personal special instruit pentru utilizarea anestezicelor, recunoasterea si managementul privind efectele adverse ale opioidelor puternice, incluzand resuscitarea respiratorie si cardiaca. O astfel de instruire trebuie sa includa realizarea si intretinerea unei galerii de aerisire si ventilatie asistata ajutatoare. Utilizarea Ultiva la pacientii ventilati mecanic din unitatile de terapie intensiva nu este recomandata pentru o durata a tratamentului de peste 3 zile.

Compensarea rapida a actiunii/Tranzitia la analgezia alternativa

Datorita compensarii foarte rapide a actiunii Ultiva, nu va mai fi nici o activitate opioida reziduala la 5-10 min de la intreruperea administrarii Ultiva. In cazul pacientilor ce sunt supusi unor proceduri chirurgicale unde se anticipeaza dureri post-operatorii, analgezicele vor fi administrate inaintea intreruperii administrarii Ultiva. Posibilitatea tolerantei, hiperalgeziei si modificarile hemodinamice asociate vor fi luate in considerare cand se utilizeaza in unitatile de terapie intensiva. Inaintea intreruperii administrarii Ultiva, pacientilor trebuie sa li se dea agenti analgezici si sedativi alternativi. Se va lasa un timp suficient pentru ca analgezicul cu actiune mai indelungata sa atinga efectul terapeutic. Alegerea agentului (agentilor), doza si timpul de administrare trebuie planificate anterior si individualizate in functie de procedura chirurgicala si nivelului de terapie post-operatorie anticipat. Cand se administreaza alti agenti opioizi ca parte a regimului de tranzitie la analgezie alternativa, totdeauna trebuie pus in balanta beneficiul unei analgezii postoperatorii adecvate cu riscul potential al unei depresii respiratorii la acesti agenti.

Rigiditatea musculara - prevenire si management

La dozele recomandate, poate aparea rigiditatea musculara. Ca si la alte opioide, incidenta rigiditatii musculare este legata de doza si viteza de administrare. De aceea injectia lenta in bolus va fi administrata dupa minim 30 secunde.

Rigiditatea musculara indusa de remifentanil trebuie tratata in contextul coditiilor clinice ale pacientului cu masuri corespunzatoare de sustinere. Rigiditatea musculara excesiva ce apare in timpul inducerii anesteziei va fi tratata prin administrarea de agent blocant neuromuscular si/sau agenti hipnotici suplimentari. Rigiditatea musculara constatata in timpul utilizarii remifentanil ca analgezic poate fi tratata prin oprirea sau reducerea vitezei de administrare a remifentanilului. Rezolvarea rigiditatii musculare dupa intreruperea administrarii remifentanilului apare in cateva minute. Alternativ, poate fi administrat un opioid antagonic, totusi acesta poate inversa sau atenua efectul analgezic al remifentanilului.

Depresia respiratorie - prevenire si management

Ca la toate opioidele puternice, analgezia profunda este insotita de o depresie respiratorie marcata. De aceea, remifentanilul va fi utilizat numai in zonele unde sunt facilitati pentru monitorizarea si interventia privind depresia respiratorie. Trebuie avuta deosebita atentie in cazul pacientilor cu disfunctie respiratorie. Aparitia depresiei respiratorii va fi supravegheata indeaproape, incluzand reducerea vitezei de perfuzare cu 50% sau o intrerupere temporala a perfuzarii. Spre deosebire de alte produse pe baza de fentanil , nu s-a constatat ca remifentanilul produce depresie respiratorie recurenta, chiar dupa o administrare prelungita. Totusi, deoarece sunt multi factori ce pot afecta recuperarea post-operatorie este importanta asigurarea ca pacientul este total constient si ca o ventilatie spontana adecvata a fost realizata inainte ca pacientul sa fie transferat din zona de recuperare.

Efectele cardiovasculare

Riscul efectelor cardiovasculare ca hipotensiunea si bradicardia, care rareori duce la asistole /bloc cardiac (vezi sectiunea 4.5. Interactiunea cu alte produse medicamentoase si alte forme de interactiune si 4.8. Efecte adverse) pot fi scazute prin reducerea vitezei de perfuzare a Ultiva sau a dozei de anestezice concurente sau prin utilizarea fluidelor IV, a agentilor vasoconstrictori sau anticolinergici ca si a altora de acelasi tip.

Pacientii debili, deshidratati, hipotensivi si varstnici pot fi mai sensibili la efectele cardiovasculare ale remifentanilului.

Administrarea neadecvata

O cantitate suficienta de Ultiva poate fi prezenta in spatiul total nefolosit dintre tubul IV si/sau canula si poate provoca depresie respiratorie , apnee si/sau rigiditate musculara daca prin tub circula fluide IV sau alte medicamente. Aceasta poate fi evitata prin administrarea Ultiva prin tubul IV de curgere rapida sau printr-un tub IV desemnat special care va fi indepartat cand se intrerupe administrarea Ultiva.

Noii nascuti/copiii

Nu exista date disponibile referitoare la utilizarea la noii nascuti/copii sub 1 an.

Abuzul de medicament

Ca si alte opioide, remifentanilul poate produce dependenta.

4.5 Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni

Remifentanilul nu este metabolizat de colinesteraza plasmatica si de aceea nu se anticipeaza interactiuni cu medicamentele metabolizate de acesta enzima.

Ca si alte opioide, remifentanilul, daca se administreaza prin perfuzie controlata manual sau prin perfuzie controlata tinta, descreste dozele de anestezice inhalate si IV, si benzodiazepinele cerute pentru anestezie (vezi sectiunea Posologie si mod de administrare). Daca dozele de medicamente depresante ale SNC administrate concomitent nu sunt reduse pacientii pot suferii o crestere a incidentei efectelor adverse asociate cu acesti agenti.

Efectele cardiovasculare ale Ultiva (hipotensiunea si bradicardia - vezi sectiunea 4.4. Avertizari speciale si precautii de folosire si 4.8. Efecte adverse) pot fi exacerbate la pacientii ce primesc concomitent medicamente depresante cardiac, precum b-blocante si blocanti ai canalelor de calciu.

4.6 Sarcina si alaptarea

Nu s-au facut studii adecvate si bine controlate la femeile insarcinate. Ultiva trebuie utilizata in timpul sarcinii numai daca beneficiul potential justifica riscul potential asupra fatului.

Nu se stie daca remifentanilul este excretat in laptele uman. Totusi, deoarece analoagele fentanil sunt excretate in laptele uman si urme de remifentanil au si fost gasite in laptele de sobolan dupa dozare, se va recomanda mamelor care alapteaza sa intrerupa alaptarea la san pentru 24 ore dupa administrarea de remifentanil.

Travaliul si nasterea propriu-zisa

Nu existe date suficiente care sa recomande remifentanilul pentru utilizare in timpul travaliului si operatiei cezariene. Se stie ca remifentanilul traverseaza bariera placentara si analoagele fentanilului pot genera depresie respiratorie la copil.

4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Dupa anestezia cu remifentanil pacientul nu trebui sa conduca sau sa menevreza utilaje. Doctorul trebuie sa decida cand aceste activitati pot fi reluate. Este recomandabil ca pacientul sa fie insotit cand se intoarce acasa si ca bauturile alcoolice sa fie evitate.

4.8 Reactii adverse

Cele mai frecvente efecte adverse asociate cu remifentanilul sunt extensii directe ale farmacologiei m-opioidelor agoniste. Aceste efecte adverse dispar in cateva minute de la intreruperea administrarii sau reducerea vitezei de administrare a remifentanilului. Frecventele de mai jos sunt definite ca foarte frecvente ( >1/10), frecvente ( >1/100 si <1/10), putin frecvente ( >1/1000 si <1/100), rare ( >1/10000 si <1/1000) si foarte rare ( <1/10000).

Datele studiului clinic

Cele mai comune efecte adverse asociate cu remifentanilul sunt extensii directe ale farmacologiei m-opioidelor agoniste. Incidenta totala raportata, determinata pentru toate fazele studiilor anesteziei controlate la dozele recomandate, este prezentata mai jos. Aceste efecte adverse dispar la cateva minute de la intreruperea administrarii sau reducerea vitezei de administrare a remifentanilului.

Tulburari ale sistemului nervos

Foarte frecvente: rigiditatea musculaturii scheletice

Rare: sedare (in timpul revenirii din anestezia generala)

Tulburari cardiace

Frecvente: bradicardia

Tulburari vasculare

Foarte frecvente: hipotensiunea

Frecvente: hipertensiune postoperatorie

Tulburaari respiratorii, toracice si mediastinale

Frecvente: depresie respiratorie acuta, apnee

Putin frecvente: hipoxia

Tulburari gastrointestinale

Foarte frecvente: greata, varsaturi

Putin frecvente: constipatie

Tulburari ale pielii si tesutului subcutanat

Frecvente: prurit

Tulburari generale si efecte la locul de administrare

Frecvente: tremur postoperator

Putin frecvente: durere postoperatorie

Date inregistrate dupa punerea pe piata

Urmatoarele efecte adverse si frecventa rapotata au fost determinate din rapoartele inregistrate dupa punerea pe piata:

Tulburari ale sistemului imunitar

Rare: Reactii alergice inclusiv soc anafilactic au fost raportate la pacientii care au primit remifentanil in acelasi timp cu unul sau mai multi agenti anestezici.

Tulburari cardiace

Rare: asistole/stop cardiac, de obicei precedat de bradicardie, au fost raportate la pacientii care au primit remifentanil in acelasi timp cu alti agenti anestezici.

4.9 Supradozaj

Ca la toate analgezicele opioide puternice, supradoza se manifesta printr-o exacerbare a actiunilor farmacologice predictibile ale remifentanilului. Datorita duratei de actiune foarte scurte a Ultiva, potentialul unor efecte adverse datorita supradozarii este limitat la perioada de timp urmatoare administrarii medicamentului. Raspunsul la intreruperea administrarii este rapid, cu revenire la initial in 10 min.

In cazul unei supradoze sau suspectarii de supradozari, se iau urmatoarele masuri: intreruperea administrarii Ultiva, mentinerea unui curent de aer, initierea unei ventilatii asistate sau controlate cu oxigen si mentinerea adecvata a functiei cardio-vasculare. Daca depresia respiratorie se asociaza cu rigiditatea musculara, este necesar un agent blocant neuromuscular pentru a facilita respiratia asistata sau controlata. Se vor lua si alte masuri pentru tratarea hipotensiunii inclusiv cu fluide intravenoase si agenti vasopresori.

Administrarea intravenoasa a unui opioid antagonic ca naloxon poate fi data ca un antidot specific pentru managementul depresiei respiratorii severe si rigiditatii musculare. Durata unei depresii respiratorii ca urmare a unei supradozari cu Ultiva este putin probabil sa depaseasca durata de actiune a opioidului antagonic.

5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: anestezice generale, anestezice opioide

Cod ATC: N01A H06

Remifentanilul este un agonist selectiv m-opioid cu instalare rapida si durata foarte scurta de actiune. Activitatea m-opioida a remifentanilului este anulata de substante antagonice narcotice ca naloxon.

Testele de histamina la pacienti si voluntari normali nu au aratat o crestere a nivelului de histamina dupa administrarea de remifentanil in doze bolus de pana la 30 mg/kg.

5.2 Proprietati farmacocinetice

Dupa administrarea dozelor recomandate de remifentanil, timpul efectiv de injumatatire este de 3 pana la 10min. Clearence-ul mediu al remifentanil la adultii tineri sanatosi este de 40 ml/min/kg, volumul central de distributie este de 100 ml/kg, iar volumul de echilibru dinamic este de 350 ml/kg. Concentratiile sanguine ale remifentanilului sunt proportionale cu doza administrata in tot intervalul de dozare recomandat. La fiecare crestere de 0,1mg/kg/min din viteza de perfuzare, concentratia sanguina a remifentanilului va creste cu 2,5ng/ml. Remifentanilul este legat de proteinele plasmatice aproximativ 70%.

Metabolizare

Remifentanilul este un opioid metabolizat esteraza ce este susceptibil la o metabolizare la esteraze nespecifice pentru sange si tesut. Metabolizarea remifentanilului duce la formarea metabolitului acid carboxilic, care la caini este 1/4600 parti din potenta remifentanilului. Studiile la oameni au aratat ca toata activitatea farmacologica este asociata cu compusul de baza. De aceea activitatea acestui metabolit nu are nici o consecinta clinica. Timpul de injumatatire a metabolitului la adultii sanatosi este de 2 ore. La pacientii cu functie renala normala timpul pentru eliminarea a 95% din metabolitul primar al remifentanilului prin rinichi este aproximativ de 7 pana la 10 ore. Remifentanilul nu este un substrat pentru colinesteraza plasmatica.

Transfer prin placenta si lapte

Studiile referitoare la transferul prin placenta la sobolani si iepuri au aratat ca puii sunt expusi la remifentanil si/sau la metabolitii lui in timpul cresterii si dezvoltarii. Remifentanilul, in materialul cu urme de remifentanil, este transferat in laptele sobolanilor care alapteaza. In studiile clinice pe oameni, concentratia remifentanilului in sangele fetal a fost aproximativ 50% din aceea a sangelui matern. Proportia arterio-venala fetala a concentratiei de remifentanil a fost aproximativ 30%, sugerand metabolismul remifentanilului la noii nascuti.

Anestezia cardiaca

Clearence-ul remifentanilului este redus cu aproximativ 20% in timpul bypass-ului hipotermic (28 C) cardiopulmonar. O scadere a temperaturii corpului reduce clearence-ul

pana la 3% la fiecare grad.

Afectiuni renale

Revenirea rapida din sedarea si analgezia cu remifentanil-baza nu este afectata de starea renala.

Farmacocinetica remifentanilului nu este modificata esential la pacientii cu diferite grade de afectiune renala chiar dupa administrarea pana la 3 zile la terapie intensiva.

Clearence-ul metabolitului acid carboxilic este redus la pacientii cu afectiuni renale. La pacientii din unitatile de terapie intensiva cu afectiuni renale moderate sau severe, concentratia metabolitului acid carboxilic se asteapta sa atinga de 100 de ori nivelul de remifentanil la echilibru dinamic. Date clinice valabile demonstreaza ca acumularea de metabolit nu genereaza efecte m-opioide relevante clinic chiar dupa administrarea perfuziei cu remifantanil de pana la 3 zile la acesti pacienti. Nu exista date disponibile de siguranta si de profil farmacocinetic ale metabolitului dupa perfuzia cu remifentanil pe o durata mai mare de 3 zile.

Nu exista probe ca remifentanilul este indepartat in timpul terapiei de transplant renal.

Metabolitul acid carboxilic este indepartat in timpul hemodializei pana la cel putin 30%.

Afectiuni hepatice

Farmacocinetica remifentanilului nu se schimba la pacientii cu afectiuni hepatice grave ce sunt in asteptare de transplant de ficat sau in timpul fazei nehepatice a operatiei chirurgicale de transplant de ficat. Pacientii cu afectiuni hepatice severe pot fi usor mai sensibili la efectele respiratorii depresante ale remifentanilului. Acesti pacienti trebuie monitorizati indeaproape si doza de remifentanil trebuie titrata la necesitatile individuale ale pacientului.

Pacienti pediatrici

Clearence-ul mediu si volumul de echilibru dinamic al distributiei remifentanilului sunt crescute la copiii de varste mai mici si scad la adutii tineri sanatosi pana la 17 ani. Timpul de injumatatire al eliminarii remifentanilului la noii nascuti nu difera in mod semnificativ de acela al adultilor tineri sanatosi. Schimbarile in efectul analgezic dupa modificari ale vitezei de perfuzare a remifentanilului trebuie sa fie rapide si similare celor constatate la adultii tineri sanatosi. Farmacocinetica metabolitului acid carboxilic la pacientii pediatrici de 2 pana la 17 ani este similara aceleia constatate la adulti dupa ce s-au facut corectiile privind diferentele de greutate corporala.

Varstnici

Clearence-ul remifentanilului este usor redus la pacientii varstnici (>65 ani) in comparatie cu pacientii tineri. Activitatea farmacodinamica a remifentanilului creste cu varsta. Pacientii varstnici au o EC50 remifentanil pentru formarea undelor delta pe electroencefalograma (EEG) care este cu 50% mai scazuta decat la pacientii mai tineri; de aceea, doza initiala de remifentanil trebui sa fie redusa cu 50% la pacientii varstnici si apoi titrata cu grija pentru a satisface nevoile individuale ale pacientului.

5.3 Date preclinice de siguranta

Toxicitatea acuta

Semnele asteptate ale intoxicatiei cu µ-opioide au fost observate la soareci, sobolani si caini neventilati dupa o singura doza bolus mare intravenoasa de remifentanil. In aceste studii, cele mai sensibile specii, sobolanii masculi, a supravietuit dupa administrarea a 5 mg/kg. Microhemoragiile cerebrale induse de hipoxie observate la caini au fost reversibile in decurs de 14 zile de la terminarea dozarii.

Toxicitatea la doza repetata

Doze bolus de remifentanil administrate la sobolani si caini neventilati au provocat depresie respiratorie la toate grupele de doze si microhemoragii cerebrale reversibile la caini. Investigatiile ulterioare au aratat ca microhemoragiile au rezultat din cauza hipoxiei si nu sunt specifice pentru remifentanil. Microhemoragiile cerebrale nu au fost observate in studiile perfuziei la sobolani si caini neventilati deoarece aceste studii sunt facute la doze care nu cauzeaza depresie respiratorie severa.

Din studiile preclinice se poate trage concluzia ca depresia respiratorie si sechelele asociate sunt cauza cea mai probabila a efectelor adverse potential severe la oameni. 

Administrarea intratecala la caini doar a glicinei (fara remifentanil) a provocat agitatie, durere si disfunctie si necoordonare a membrelor posterioare. Aceste efecte se crede ca sunt efectele secundare ale excipientul glicina. Datorita proprietatilor mai bune tampon ale sangelui, mai rapide dilutii si concentratiei scazute de glicina din formula Ultiva aceasta constatare nu are relevanta clinica pentru administrarea intravenoasa a Ultiva.

Studiile privind toxicitatea asupra reproducerii

Remifentanilul a redus fertilitatea la sobolanii masculi dupa injectare zilnica pentru cel putin 70 de zile. Nu a fost demonstrata o doza fara efect. Fertilitatea nu a fost afectata la sobolanii femele. Efectele teratogene nu au fost identificate la sobolani si iepuri. Administrarea de remifentanil la sobolani pe intreaga perioada de gestatie si alaptare nu a avut efecte semnificative privind supravietuirea, dezvoltarea sau perfomantele de reproducere ale generatiei F1.

Genotoxicitatea

Remifentanilul nu a condus la constatari pozitive intr-o serie de teste ale genotoxicitatii in vitro si in vivo, exceptand analiza limfomului tk in vitro la soareci, care a dat rezultat pozitiv cu activare metabolica. Deoarece rezultatele limfomului la soareci nu au putut fi confirmate in teste ulterioare in vitro si in vivo, tratamentul cu remifentanil nu este considerat sa reprezinte un pericol genotoxic pentru pacienti.

Carcinogenitatea

Studii pe termen lung nu au fost facute.

6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipientilor

Glicina, acid clorhidric diluat sau hidroxid de sodiu.

6.2 Incompatibilitati

Ultiva trebuie amestecata numai cu solutii perfuzabile recomandate (vezi sectiunea Instructiuni de utilizare/manipulare).

Nu trebuie amestecata cu Ringer lactat pentru preparate injectabile sau Ringer lactat si dextroza 5% pentru preparate injectabile.

Ultiva nu trebuie amestecata cu propofol in aceeasi solutie pentru administrare intravenoasa.

Administrarea Ultiva in acelasi tub pentru perfuzie cu sange/ser/plasma nu este recomandata deoarece esterazele nespecifice din produsele de sange pot conduce la hidroliza remifentanilului la metabolitul sau inactiv.

Ultiva nu trebuie amestecata cu alti agenti terapeutici inainte de administrare.

6.3 Perioada de valabilitate

Ultiva 1 mg

18 luni

Ultiva 2 mg

2 ani

Ultiva 5 mg

3 ani

6.4 Precautii speciale pentru pastrare

La temperaturi sub 25°C.

Dupa reconstituire se poate pastra 24 ore la temperaturi sub 25°C

6.5 Natura si continutul ambalajului

Ultiva 1 mg

Cutie cu 5 flacoane cu liofilizat pentru solutie injectabila/perfuzabila

Ultiva 2 mg

Cutie cu 5 flacoane cu liofilizat pentru solutie injectabila/perfuzabila

Ultiva 5 mg

Cutie cu 5 flacoane cu liofilizat pentru solutie injectabila/perfuzabila

6.6. Instructiuni privind pregatirea produsului medicamentos in vederea administrarii si manipularea sa

Ultiva trebuie sa fie preparata pentru folosire intravenoasa prin adaugarea corespunzatoare de 1, 2 sau 5 ml dizolvant pentru a obtine solutia reconstituita, care este limpede, incolora si practic lipsita de particule, cu o concentratie aproximativ de 1 mg/ml remifentanil. Dupa reconstituire, se face controlul vizual al solutiei (unde recipientul permite) pentru a ne asigura ca solutia este limpede, incolora si practic lipsita de particule. Produsul reconstituit este pentru o singura utilizare.

Ultiva nu trebuie administrata prin perfuzie controlata manual fara o diluare suplimentara la concentratii de 20 pana la 250 mg/ml (50mg/ml este dilutia recomandata pentru adulti si 20 pana la 25 mg/ml pentru pacientii pediatrici in varsta de 1 an si peste).

Ultiva nu trebuie administrata prin perfuzie controlata tinta fara dilutii suplimentare (20 pana la 50 mg/ml este dilutia recomandata pentru perfuzie controlata tinta).

Dilutia depinde de capacitatea tehnica a dispozitivului de perfuzare si cerintele anticipate ale pacientului.

Unul din urmatoarele fluide IV de mai jos trebuie folosite pentru dilutie:

apa distilata pentru preparate injectabile

5% dextroza pentru preparate injectabile

5% dextroza si 0,9% clorura de sodiu pentru preparate injectabile

0,9% clorura de sodiu pentru preparate injectabile

0,45% clorura de sodiu pentru preparate injectabile

Ultiva s-a dovedit a fi compatibila cu urmatoarele fluide intravenoase cand se administreaza printr-un cateter IV neintrerupt:

Ringer lactat pentru preparate injectabile

Ringer lactat si dextroza 5% pentru preparate injectabile

Ultiva s-a dovedit a fi compatibila cu propofolul cand se administreaza printr-un cateter IV neintrerupt.

Urmatoarele tabele constitue indicatii pentru viteza de perfuzare a Ultiva pentru perfuzia controlata manual:

Tabelul 1.  Ultiva pentru viteza de perfuzare (ml/kg/h)

Tabelul 2. Ultiva pentru viteza de perfuzare (ml/h) pentru o solutie 20 mg/ml

Tabelul 3.  Ultiva pentru viteza de perfuzare (ml/h) pentru o solutie 25 mg/ml

Tabelul 4.  Ultiva pentru viteza de perfuzare (ml/h) pentru o solutie 50 mg/ml

Tabelul 5.  Ultiva pentru viteza de perfuzare (ml/h) pentru o solutie 250 mg/ml

Urmatorul tabel indica concentratia echivalenta sanguina a remifentanilului folosind procedeul de perfuzare controlata tinta pentru diverse viteze de perfuzare controlata manual la echilibru dinamic:

Tabelul 6. Concentratia sanguina a remifentanilului (ng/ml) estimata utilizand modelul farmacocinetic Minto (1997) in cazul unui pacient de sex masculin de 70 kg, 170 cm, 40 ani pentru diverse viteze de perfuzare controlata manual (mg/kg/min) la echilibru dinamic.

7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

GlaxoSmithKline UK Limited

980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Marea Britanie

8. NUMARUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE

Ultiva 1 mg

Ultiva 2 mg

Ultiva 5 mg

9. DATA AUTORIZARII SAU A ULTIMEI REAUTORIZARI

Autorizare - Decembrie 2004

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Decembrie, 2004